消癌平片聯(lián)合CT引導的三維插植腔內(nèi)后裝放療同步化療治療不可切除的老年局部晚期宮頸癌的臨床研究*

王 靜，劉 靜，曲紅衛(wèi)，慕建寧，盧占斌

（西安高新醫(yī)院婦科，西安 710075）

宮頸癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、隱匿性強、治療難度大及病死率高等諸多特點[1-2]。手術(shù)切除是宮頸癌最常見的治療方法，然而由于該疾病的早期診斷難度較大，故多數(shù)患者確診時已處于局部晚期階段，此時患者手術(shù)切除難度大，預后不佳[3-4]。老年人是局部晚期宮頸癌的高危人群，體質(zhì)較弱、常合并基礎疾病且器官生理功能衰退，多無法耐受手術(shù)治療[5]。因此，如何對該部分不可切除的老年局部晚期宮頸癌進行有效治療是臨床亟需解決的重大課題。目前，臨床多采用同步放化療對不可切除的晚期宮頸癌進行治療，然而對于老年患者而言，常規(guī)放療同步化療仍存在不良反應較大等不足，還需優(yōu)化治療[6]。本研究組采用消癌平片聯(lián)合CT引導的三維插植腔內(nèi)后裝放療同步化療治療不可切除的老年局部晚期宮頸癌，期望為該疾病的治療提供新的思路。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院2012年5月—2014年5月收治的162例不可切除的老年局部晚期宮頸癌患者納入本研究，采用隨機數(shù)字表法將上述對象隨機分為觀察組和對照組，每組81例。2組患者一般資料均基本一致，具有可比性（P＞0.05）。見表1。

1.2 納入標準 1）通過計算機斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI）等影像學檢查，結(jié)合病理學檢查結(jié)果，診斷為宮頸癌的患者；2）根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）的宮頸癌標準臨床分期標準，F(xiàn)IGO分期為ⅢA、ⅢB及ⅣA期的初治患者；3）預期生存時間≥3個月且年齡≥60歲的患者；4）年齡為60～75歲的老年患者；5）無手術(shù)指征、因身體原因無法接受手術(shù)治療或自身不愿意接受手術(shù)治療的患者；6）需進行同步放化療的患者；7）由本院倫理委員會批準，本人及直系親屬均同意參與本項目且簽署相關(guān)知情同意書的患者。

1.3 排除標準 1）同時患有嚴重自身免疫性疾病、嚴重精神病、嚴重心血管疾病及嚴重肝腎損傷的患者；2）具有放化療禁忌癥的患者；3）出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者；4）藥物嚴重過敏的患者。

表1 2組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general information between two groups of patients 例

1.4 治療方法 對照組患者均進行體外照射及CT引導的三維插植腔內(nèi)后裝放療同步化療進行治療 采用熱塑體模在患者仰臥位時固定體位，并訓練患者憋尿來控制膀胱的充盈程度。利用CT模擬機對病灶區(qū)域進行定位，掃描范圍從坐骨結(jié)節(jié)下2cm至第3腰椎，掃描層厚5 mm，詳細勾畫病灶區(qū)域及宮頸旁組織侵犯區(qū)域。病灶及腫瘤侵犯以下3 cm正常陰道組織為臨床靶體積（CTV），設置CTV+5 mm邊界為計劃照射靶體積（PTV）。對患者進行三維適形調(diào)強放療治療，1.8 Gy/次，4次/周，外放射治療總劑量為50.4 Gy/28次/（7周），在外照射40 Gy/20次（5周）后開始進行CT引導的三維插植腔內(nèi)后裝放療，1次/周，600 cGy/次，共治療 7次。每次后裝放療前引導患者排空膀胱，并放置宮腔及陰道穹隆施源器（荷蘭核通公司）后進行CT掃描定位，利用Oncentra master治療計劃系統(tǒng)在三維方向上對治療方案進行優(yōu)化，總放療時間為12周。同期給予順鉑進行單藥化療，劑量為40 mg/m2，1次/周，化療前均進行血常規(guī)檢查，若出現(xiàn)中性粒細胞及白細胞計數(shù)異常時需給予常規(guī)支持治療。觀察組在對照組的治療基礎上，于同步放化療的第1天開始口服給予消癌平片（四川國康藥業(yè)有限公司；國藥準字Z20053686；批號：2011072109 及 2013021476；規(guī)格：每片0.3 g），8片/次，每日3次，總治療時間與對照組均為12周。

1.5 近期療效評價標準 治療后，根據(jù)實體瘤療效統(tǒng)一評價標準[7]，采用MRI評價2組患者的近期療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）?？傆行?（CR數(shù)+PR數(shù)）/總數(shù)×100%。

1.6 觀察指標 1）治療期間，密切觀察2組患者出現(xiàn)的不良反應，主要觀察項目包括腹痛腹瀉、惡心嘔吐、白細胞計數(shù)降低、血小板降低、肝功能損傷、放射性直腸損傷、放射性膀胱損傷及血紅蛋白降低等。2）治療前及治療后，收集患者靜脈血，檢測其中免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白 A（IgA）、分化簇3+（CD3+）、分化簇4+（CD4+）及分化簇8+（CD8+）等免疫功能指標含量。

1.7 遠期療效觀察 治療結(jié)束后，對患者進行為期3 a的隨訪，每次隨訪的間隔為3個月，隨訪方式為電話隨訪、門診隨訪及上門隨訪，隨訪期間需督促患者定期復查，統(tǒng)計患者治療1、2、3 a的生存率、無疾病進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）。其中PFS指的是自治療起始至全身任何部位均出現(xiàn)腫瘤進展所經(jīng)歷的總時間，OS則指的是自治療起始至患者死亡的時間。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行分析，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用卡方檢驗率的比較；計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 本研究治療過程中，觀察組出現(xiàn)6例無效病例，其中2例自愿退出，1例死亡，3例自行中斷治療，總有效病例為75例；對照組則出現(xiàn)5例無效病例，其中3例自愿退出，1例自行中斷治療，1例更換治療方案，總有效病例為76例。治療后，觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組近期療效比較Tab.2 Comparison of recent effect between two groups 例

2.2 毒副作用比較 為期12周的放療同步化療中，觀察組腹痛腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、放射性直腸損傷及血紅蛋白降低等毒副作用發(fā)生率均顯著低于對照組（P＜0.05），而白細胞計數(shù)低、血小板降低及放射性膀胱損傷則無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3 免疫功能指標比較 治療前，2組患者IgG、IgA、CD3+、CD4+及 CD8+均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，觀察組上述指標均顯著增高，對照組則顯著降低，且觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 遠期療效比較 觀察組患者隨訪期間出現(xiàn)5例無效病例，其中2例為患者自愿退出、3例為患者失去聯(lián)系；對照組患者隨訪期間出現(xiàn)7例無效病例，其中5例為患者自愿退出、2例為患者失去聯(lián)系。觀察組與對照組遠期療效觀察中有效病例分別為70例和69例。隨訪期間，觀察組1 a生存率、2 a生存率、3 a生存率、平均PFS及平均OS均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

3 討論

宮頸癌是嚴重威脅老年人群的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除是其標準治療方法，但由于該疾病隱匿性較強，部分患者確診時已處于局部晚期階段[8-9]。另由于老年人體質(zhì)較差，對手術(shù)的耐受性較低，故超過39%的老年宮頸癌局部晚期患者無法進行手術(shù)治療[10]。目前，以順鉑為基礎的同步放化療是該部分無法手術(shù)患者的標準治療方案，其中放療主要為外照射加二維腔內(nèi)后裝治療，盡管上述治療方法對于延長患者生存時間等方面具有一定的效果，但對于部分患者而言療效仍不夠明顯，此時患者生活質(zhì)量較差[11]。因此，如何進一步提高老年局部晚期宮頸癌治療效果是廣大臨床醫(yī)師亟需解決的重大課題。

近年來，隨著放療設備及計算機技術(shù)的不斷發(fā)展，外照射聯(lián)合基于CT引導下的三維插植腔內(nèi)后裝放療已在臨床中得到廣泛的應用。與傳統(tǒng)的二維腔內(nèi)后裝放療相比，三維插植腔內(nèi)后裝放療可在三維方向上評價腫瘤靶區(qū)的形狀、體積與走勢，并對近距離放療計劃進行優(yōu)化設計，從而能夠較為準確地評價出靶區(qū)及危及器官的放療劑量，在使病灶得到較高照射劑量的同時，有效的保護周圍的正常組織，并更好的解決了二維放療計劃中難以準確評價劑量分布等問題[12-13]。盡管與常規(guī)后裝放療相比較，三維插植腔內(nèi)后裝放療的不良反應已顯著減輕，然而對于部分老年患者而言，該技術(shù)治療后的毒副作用仍較大，還需要進一步優(yōu)化治療。

諸多臨床研究結(jié)果顯示，宮頸癌的發(fā)生與患者免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)及基因表達調(diào)節(jié)均存在較強的聯(lián)系，而中醫(yī)學治療宮頸癌可通過對患者各個不同系統(tǒng)進行整體調(diào)節(jié)來提高療效，故其在臨床中應用越來越廣泛[14]。消癌平片是臨床常用的抗癌中藥制劑，主要由烏骨藤組成，具有抗腫瘤、抗炎及平喘等功效，主要用于治療宮頸癌、白血病、食道癌、胃癌、肺癌及大腸癌等多種惡性腫瘤，亦可用于配合放療、化療及手術(shù)后治療?，F(xiàn)代藥學研究結(jié)果表明，方中主要成分烏骨藤水提取物具有較好的誘導腫瘤細胞凋亡、防止腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)、抑制癌細胞生長及提高機體免疫力等藥理作用[15]。為此，本研究采用消癌平片聯(lián)合CT引導下的三維插植腔內(nèi)后裝放療同步化療治療老年局部晚期宮頸癌，期望為該疾病的優(yōu)化治療提供一定的依據(jù)。

表3 兩組毒副作用比較Tab.3 Comparison of toxic and side-effect between two groups 例（%）

表4 兩組免疫功能指標比較（±s）Tab.4 Comparison of immune function index between two groups（±s）

表4 兩組免疫功能指標比較（±s）Tab.4 Comparison of immune function index between two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別時間例數(shù)IgG（g/L）IgA（g/L）CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）觀察組 治療前 75 7.75±0.81 1.14±0.19 41.45±4.21 32.45±3.45 26.51±2.45治療后 75 19.34±1.57*# 4.56±0.46*# 67.67±6.67*# 49.17±4.98*# 48.16±4.83對照組 治療前 76 7.89±0.83 1.15±0.18 42.42±4.45 32.53±4.41 25.87±2.54治療后 76 5.16±0.54* 0.76±0.06* 31.47±3.13* 17.35±1.64* 16.53±5.23

表5 兩組遠期療效比較Tab.5 Comparison of long-term effect between two groups

在本研究中，觀察組近期療效總有效率明顯高于對照組，而治療期間腹痛腹瀉、惡心嘔吐、白細胞計數(shù)降低、血小板降低、肝功能損傷、放射性直腸損傷、放射性膀胱損傷及血紅蛋白降低等毒副作用發(fā)生率均顯著低于對照組，提示消癌平片可提高治療效果，改善治療期間出現(xiàn)的毒副作用。深入研究結(jié)果表明，觀察組 IgG、IgA、CD3+、CD4+及 CD8+等免疫功能指標含量均明顯高于對照組，提示消癌平片可顯著提高宮頸癌患者免疫力，該作用可能是觀察組療效優(yōu)于對照組、毒副作用輕于對照組的主要機制。遠期療效觀察結(jié)果表明，觀察組1 a生存率、2 a生存率、3 a生存率、平均PFS及平均OS均顯著高于對照組，提示消癌平片能夠有效延長老年局部晚期宮頸癌患者生存時間。

綜上所述，消癌平片聯(lián)合CT引導下的三維插植腔內(nèi)后裝放療同步化療治療老年局部晚期宮頸癌療效確切，能夠有效改善同步放化療中毒副作用、提高患者免疫力、延長患者的生存時間，值得進行深入研究。