姜黃素的臨床應用及其藥理作用機制研究

劉連棟 劉淑蓮

摘 要：姜黃素是在1870年從姜黃中首次分離出來一種多酚類化合物，它的主要來源為姜黃根莖、姜科植物郁金根和天南星科植物等。關于姜黃素的生理、藥理作用的研究取得了很大的進展。隨著對姜黃素的深入研究，已發(fā)現其具有抗炎、抗氧化、調脂、抗病毒、抗感染、抗腫瘤、抗凝、抗肝纖維化、抗動脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性，且不良反應小。近幾年發(fā)現姜黃素對人類多種癌癥如肝癌，胃癌，乳腺癌具有化學預防和治療作用，姜黃素作為抗腫瘤藥物也日益引起人們的重視。

關鍵詞：姜黃素；抗腫瘤活性；臨床應用

目前，許多惡性腫瘤威脅著人類的健康，它們起病隱匿，進展快，易復發(fā)。初次診斷時已處于中、晚期，治療難度較大?；瘜W治療是治療惡性腫瘤的傳統(tǒng)方法之一，而一般的化學藥物治療可造成嚴重的不良反應，甚至是致命的，且傳統(tǒng)的化療藥物也易使癌細胞產生耐藥性。因此需要進一步探尋一種安全有效的新型化療藥物以減少傳統(tǒng)化療藥物所帶來的不良反應。大量的臨床前及臨床研究發(fā)現姜黃素具有抗消化系統(tǒng)腫瘤的作用，本文就姜黃素抗腫瘤的作用綜述如下：

1 姜黃素的理化性質

姜黃素為橙黃色結晶性粉末，有特殊臭味，味稍苦。不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙酮、冰醋酸和丙二醇，微溶于醚帶淡綠色熒光。在堿性條件下呈紅褐色。酸性條件下呈淺黃色，溶于濃硫酸呈黃紅色。姜黃素是由兩個鄰甲基化的酚以及一個β-二酮組成，屬于多酚類。這個β-二酮結構有烯醇-酮互變異構，但光譜結果證明姜黃素在固態(tài)和溶液中主要是以烯醇式存在。

2 姜黃素的藥理作用

近年來姜黃素被證明是一種具有潛在預防和治療作用如抗氧化、抗癌、抗炎、抗風濕、保肝和減少心血管事件的天然化合物。到目前為止，無任何報道姜黃素在動物和人類使用中是有毒性的。細胞癌變致大量炎性基因被持續(xù)激活，進而參與細胞的周期、入侵、生存、轉移和血管生成。越來越多的研究發(fā)現，姜黃素通過抑制炎性反應過程，可用于包括腫瘤在內的多種慢性疾病的治療。姜黃素通過一系列炎性反應遞質，如細胞因子、趨化因子、活性氧（ROS）、癌基因的過度表達、環(huán)氧合酶（COX-2）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、轉錄因子（NF-κB）、信號轉導及轉錄激活因子（STAT）和蛋白激酶B（AKT）等，影響腫瘤細胞的增殖、轉化、侵襲、血管生成和藥物抗性。

3 抗腫瘤作用

3.1 抗胃癌作用

胃癌是威脅人類健康的一種常見病。對于尋求胃癌有效治療方式刻不容緩，姜黃素作為抗腫瘤藥由于副作用小，日益引起人們的重視，故而對姜黃素抗胃癌活性以及機制的研究越來越盛。近幾年姜黃素抗胃癌作用研究如下：

賀東黎等人發(fā)現姜黃素可以抑制胃癌干細胞的增殖，促進其凋亡，抑制干細胞中FoxM1及p-AKT的表達且PI3K/AKT信號通路阻斷劑LY294002能夠抑制胃癌細胞中p-AKT及FoxM1的表達，證明姜黃素可以通過阻斷ATK/FoxM1信號通路抑制胃癌干細胞增殖并促進其凋亡。劉孝鳳等人研究發(fā)現姜黃素作用于胃癌MGC803細胞具有明顯的劑量-時間依賴關系，經姜黃素作用發(fā)現caspase3和caspase9活性上調，及Bcl蛋白表達量水平的下降，其認為姜黃素在體外對人胃癌MGC803細胞的增殖具有制作用，其促凋亡機制可能是通過調控Bax、Bcl-2、caspase3、caspase9蛋白來實現的。魏世平等人發(fā)現姜黃素治療組瘤體中MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表達明顯下調，結論姜黃素具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉移的作用，其作用機制可能與下調MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表達有關。姜黃素治療組瘤體中MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表達明顯下調（P<0.05）。姜黃素具有抑制人胃癌裸鼠原位移植瘤轉移的作用，其作用機制可能與下調MMP-2 mRNA和CD44v6 mRNA的表達有關。

3.2 抗肝癌作用

姜黃素抗肝癌作用也比較顯著。不僅通過抑制細胞NF-κB、COX-2、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E和端粒酶活性等多個途徑抑制肝癌腫瘤細胞的生長與增殖，李會宣等人研究發(fā)現，姜黃素能有選擇的上調一些促使癌細胞凋亡相關蛋白的表達量，并且能下調一些抗凋亡蛋白的表達量，姜黃素可以通過激活JNK、抑制ERK和p38 MAPK信號通路誘導細胞凋亡。表明姜黃素可通過激活相關誘導細胞凋亡的通路進而增加凋亡蛋白的表達量，減少抗凋亡蛋白的表達量，從而誘導SMMC-7721細胞凋亡。經研究發(fā)現，ABT-737能抑制多種肝癌細胞的生長，但是，ABT-737在發(fā)揮抗抗癌細胞作用的同時會激活相關抗凋亡蛋白的表達，使抗癌療效減弱，由鄭銳年等人研究發(fā)現姜黃素能與ABT-737發(fā)揮協同作用，姜黃素通過活化ROS-ASK1-JNK通路增效ABT-737誘導肝癌細胞凋亡。HepG-2和HL-7702屬于肝癌細胞的一種，可以通過抑制HepG-2細胞和HL-7702的增殖從而達到抗肝癌作用，近幾年研究姜黃素抑制肝癌HepG-2細胞作用途徑有了明顯進展，研究發(fā)現姜黃素能明顯的抑制HepG-2的增殖，并且呈時間-劑量依賴性，其作用途徑由左清平等人研究表明姜黃素能通過抑制NF-κB信號來使HepG-2的增殖受阻。另有楊曉梅等人研究發(fā)現其也有可能與下調Notch1、NF-κB的表達有關?，F有相關研究認為抑制HL-7702細胞增殖的可能作用機制有下調PIK/AKT/m TOR信號通路的活性有關，或者是激活AMP蛋白激酶有關。

3.3 抗食管癌作用

食管癌是常見的消化道腫瘤，全世界每年約有30萬人死于食管癌。其發(fā)病率和死亡率各國差異很大。我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，每年平均病死約15萬人。男多于女，發(fā)病年齡多在40歲以上。

姜黃素抗食管癌現有最新研究主要在于姜黃素對人食管癌Eca-109細胞的作用，現針對食管癌Eca-109細胞主要研究分為三個主要方面，一為由李秀娟等人經研究表明姜黃素通過上調腫瘤抑制基因，糖原合成酶激酶-3和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和的表達，抑制PI3K/Akt信號通路，從而抑制食管癌Eca-109細胞增殖。二為由金宇斌等人經研究發(fā)現姜黃素可以調控Eca-109細胞增殖，分化，凋亡，實驗發(fā)現姜黃素對食管癌細胞Eca-109的抑制作用呈劑量-時間依賴性，GSK-3β的轉錄水平隨著藥物濃度的增加而加強。β-catenin、c-myc蛋白表達量隨著藥物濃度的增加而減弱。GSK-3β蛋白表達水平隨著藥物濃度的增加而加強。表明姜黃素可以抑制食管癌Eca-109細胞增殖，促進細胞凋亡。姜黃素可以上調Wnt信號通路中GSK-3β酶的表達、促進β-catenin蛋白降解，從而抑制c-myc基因的轉錄，抑制癌細胞生長，增殖。三為有研究發(fā)現長春新堿作用于食管癌Eca-109細胞其會出現多藥耐藥性，由孫曉冉等人經實驗研究發(fā)現姜黃素對于長春新堿作用于食管癌Eca-109細胞出現的多藥耐藥性具有逆轉作用，其通過增殖抑制率的大小來衡量姜黃素逆轉多藥耐藥性的強弱，在實驗過程中檢測Eca-109/VCR細胞中P-糖蛋白及多藥耐藥相關蛋白的表達。發(fā)現其二者的表達量都下調，認為姜黃素具有逆轉長春新堿的作用機制可能是通過下調p-糖蛋白級多藥耐藥相關蛋白的表達有關。

3.4 抗乳腺癌作用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據資料統(tǒng)計，發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%，在婦女僅次于子宮癌，它的發(fā)病常與遺傳有關，以及40-60歲之間，絕經期前后的婦女發(fā)病率較高，僅約1-2%的乳腺患者是男性。通常發(fā)生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤。是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌男性罕見。

由趙軼峰等人研究姜黃素人乳腺癌細胞株BT549細胞凋亡的誘導作用及其機制，研究發(fā)現姜黃素抑制乳腺癌細胞株BT549細胞的增殖和誘導其凋亡可能與Wnt/β-catenin信號傳導通路阻滯有關，并呈現時間-劑量依賴性。曹洪等人利用乳腺癌細胞株MCF-7為實驗材料，通過不同濃度姜黃素或者是與姜黃素作用時間不同，討論其劑量-時間依賴關系，檢測熱休克蛋白90αmRNA、熱休克蛋白90α及磷酸化STAT3（p-STAT3）蛋白的表達，發(fā)現熱休克蛋白90αmRNA表達下調，研究認為姜黃素可能通過STAT3信號途徑，調控Hsp90α的表達，進而干預乳腺癌細胞增殖。另有研究表明Wnt通路在姜黃素誘導乳腺癌MCF-7細胞抑制、凋亡過程中Wnt通路具有重要作用。

3.5 抗胰腺癌作用

姜黃素可以調控miRNA的表達，進而改變了miRNA在人體內的表達量，姜黃素能使相關抗凋亡基因表達量降低，使半胱天冬酶家族蛋白表達量升高。在姜黃素與胰腺癌PANC-1細胞系作用中，姜黃素對抑制胰腺癌PANC-1細胞的增值具有時間-劑量依賴關系。

4 前景與展望

姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用被廣泛應用于臨床治療中，而且對于姜黃素至今未有任何報導其有嚴重的毒副作用，而傳統(tǒng)抗腫瘤藥大都具有嚴重的毒副作用，這為研制新型抗腫瘤藥開拓了一個新的思路，所以在今后的研究試驗中，姜黃素作為抗腫瘤藥物仍舊為研究的熱點。