顆粒蛋白前體與缺血性腦卒中的相關性討論

楊國帥 金釗 黨啟航 陳玉行 王天任

【摘 要】顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）是一種內源性糖蛋白，廣泛表達于多種組織細胞，如神經干細胞。它在神經細胞的生長分化，損傷后的炎性反應等過程中發(fā)揮重要的生理作用。尤其是在缺血性腦卒中調節(jié)炎癥反應的發(fā)展過程，減輕機體受到的損害。

【關鍵詞】顆粒蛋白前體；缺血性腦卒中；炎癥反應

【Abstract】Progranulin （PGRN） is an endogenous glycoprotein that is widely expressed in a variety of tissue cells， such as neural stem cells. It plays an important physiological role in the process of growth and differentiation of nerve cells and inflammatory reactions after injury. Especially in the ischemic stroke， the development of the inflammatory response is regulated， and the damage to the body is alleviated.

【Key words】PGRN； Ischemic stroke； Inflammation.

顆粒蛋白前體是一種由593個氨基酸殘基組成的分泌性糖蛋白，廣泛表達于體內的各種 組織如上皮細胞，骨髓，免疫細胞，多種實質器官及神經系統(tǒng)[1]。在早期實驗中發(fā)現(xiàn)PGRN在胚胎發(fā)育和炎癥反應等方面發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有的研究認為，PGRN通過調控炎性反應及作為生長因子及營養(yǎng)因子參與神經系統(tǒng)損傷與修復的過程[2]。本文綜述了PGRN在神經系統(tǒng)中的生物學作用以及在缺血性腦卒中的研究進展。

1 PGRN的生物學作用

有研究表明一些哺乳動物在胚胎期就出現(xiàn)了特殊的神經元細胞高度表達PGRN蛋白[3]。胚胎發(fā)育的早期，PGRN在神經上皮干細胞中廣泛表達。胚胎發(fā)育的后期，PGRN存在于新皮層的諸多細胞中[4]。有實驗證明，小鼠的PGRN基因被敲除后，小鼠開始出現(xiàn)運動協(xié)調障礙、空間學習障礙及急躁、焦慮、抑郁等神經功能性癥狀[5]。綜上，PGRN基因的敲除使得小鼠神經系統(tǒng)的功能受到影響，可以推測PGRN可能在哺乳動物神經系統(tǒng)的發(fā)育過程中起到了細胞因子的一些作用，還可能與某些神經性疾病有關。機體因為疾病而受損，炎癥反應是機體修復的重要方式，在此階段中，PGRN可以增加炎性細胞浸潤時長，細胞-生長因子-基質互相作用，共同影響，誘導機體抗病機能增加，以益于清除致炎因子，使受損組織得到修復，從而使機體的內環(huán)境以及內環(huán)境和外環(huán)境之間達到新的均衡[6]。PGRN還能影響IL-4、IL-5等炎性因子的分泌[7]。因此在神經系統(tǒng)受到損傷時，PGRN可能影響炎癥反應的進展，對受損神經具有一定保護作用，進而降低可能出現(xiàn)繼發(fā)性損傷的機率，減少機體受到的損害。

2 PGRN與缺血性腦卒中的關系

2.1 腦缺血對PGRN表達的影響

缺血性腦卒中是指因腦部血液供應障礙，缺血、缺氧所導致的局限性腦組織的缺血性壞死或軟化，一般不及時處理會有較嚴重的后發(fā)損傷，如反復發(fā)作的肢體癱瘓或眩暈，甚至可能死亡。眾所周知，在腦缺血急性期血液流變性發(fā)生改變，缺血區(qū)域細胞不能得到充分的血液灌流，而再灌注后數(shù)分鐘，血管內皮細胞和白細胞表達大量黏附分子與炎癥介質，導致白細胞黏附聚集，最后可能出現(xiàn)無復流現(xiàn)象。這充分說明在缺血性腦卒中后再灌注所產生的炎性因子會加重血管的基礎病變，而血管的進一步病變會加重腦卒中嚴重性的惡性循環(huán)[9]。研究表明低氧環(huán)境能夠誘導神經細胞PGRN高度表達[10]。大鼠短暫性腦缺血再灌注后不同部位腦組織PGRN的表達存在差異，如病變區(qū)域及半暗帶區(qū)域，說明腦缺血可能影響PGRN的調節(jié)。進一步實驗提示，當缺血時間小于1h時，低氧造成的PGRN下降能緩慢上升到接近正常。當缺血時間較長時則PGRN呈下降趨勢[11]?？梢哉J為PGRN在腦缺血后的調節(jié)能力屬于短期代償性，可能其抗炎保護神經的作用在急性缺血性腦卒中較大，慢性缺血性腦血管疾病中則作用有限。

2.2 PGRN對缺血再灌注的意義

實驗發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注的實驗條件下，PGRN轉基因及給予外源性注射PGRN的小鼠與對照組小鼠比較，實驗組的小鼠腦梗死范圍小于對照組，死亡率低于對照組[7]。進一步發(fā)現(xiàn)，PGRN基因敲除后小鼠較正常小鼠缺血區(qū)小膠質細胞活性提升，水腫程度加重，運動能力也顯著下降[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，不同組別的缺血性腦卒中患者血清中PGRN 表達水平不同，其中以缺血性卒中后癡呆組的患者表達水平最高（38.39±6.75）pg/mL，而健康對照人群最低（24.17±5.06）pg/mL。可見急性缺血性腦卒中患者PGRN的表達水平與認知能力成負相關（r =-0.245，P=0.006），患者的認知能力越弱，PGRN的表達越顯著[12.13]。換言之患者急性期腦神經缺氧的應激，導致PGRN表達水平的提升，若機體該表達能力降低，則損傷后的炎性反應調節(jié)能力下降，故神經保護作用減弱，會影響到患者的認知能力，患者的神經功能恢復時間延長，恢復程度更差。

3 小結

PGRN是一種具有促進細胞生長分化，免疫抗炎等多種生理功能的內分泌性蛋白，在缺血性腦卒中調控炎癥反應的意義巨大。PGRN通過改善缺氧血管內出現(xiàn)的炎性因子，防止受損神經受到免疫清除。但目前PGRN在缺血性腦卒中里反饋調節(jié)的方式仍不完全清楚，在表達過程中的影響因素也不夠透徹。我們要深入學習其在缺血性腦卒中的作用機制，盡早研究出在發(fā)生急性神經炎癥反應后輸入外源性PGRN的方式與時機，以及促進內生性PGRN快速高效分泌的方法，或許可以為缺血性腦卒中后發(fā)反應的早期治療帶來益處，改善疾病的預后，努力發(fā)掘PGRN更多存在人體內關于其他系統(tǒng)的意義，探尋與其他疾病的關聯(lián)，診治更多患者，提升社會萬家的幸福感。

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作者簡介：

楊國帥（ 1996- ） ，男，本科生，新疆石河子人

通訊作者：

金釗