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    腸出血性大腸桿菌粘附機(jī)理的研究進(jìn)展*

    2012-01-24 02:12:36周志江劉建青肖華志
    關(guān)鍵詞:菌毛宿主結(jié)構(gòu)域

    崔 強(qiáng),周志江,劉建青,肖華志

    EHEC是一群重要的傳染性病原菌,有若干血清型,其中以 O157∶H7血清型菌株為主[1]。EHEC O157的感染因具有暴發(fā)流行趨勢(shì)、較強(qiáng)的致病性與致死性和抗生素治療可加劇病情的危險(xiǎn)性等特點(diǎn),已成為全球性公共衛(wèi)生問題。2011年5月中旬,一場(chǎng)由EHEC細(xì)菌引發(fā)的疫情在德國(guó)北部集中暴發(fā)。由于廣譜β-內(nèi)酰胺酶CTX-M等質(zhì)粒基因的作用,這些細(xì)菌對(duì)第三代頭孢菌素等抗生素有耐受性[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),截至2011年6月24日,已報(bào)告3 043例EHEC O104∶H4感染病例,16例死亡,HUS病例877例,造成32例死亡。除德國(guó)外,美國(guó)、英國(guó)、瑞典、加拿大、新西蘭等15個(gè)國(guó)家也有上述病例報(bào)告[3]。

    EHEC的主要致病因子有兩個(gè),一是它產(chǎn)生毒力極強(qiáng)的志賀毒素,一是它具有粘附到上皮細(xì)胞的能力,粘附是該菌引起發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。通常出血性大腸桿菌O157引起人或動(dòng)物的感染必須粘附到腸粘膜上皮細(xì)胞,然后在此定居、釋放外毒素,從而引起疾?。?]。目前,關(guān)于EHEC的粘附機(jī)理比較公認(rèn)的是緊密素起重要作用,但僅僅依靠緊密素仍不足以引起粘附,除緊密素外,還從EHEC中鑒定出許多其他粘附因子。本文將就各類粘附因子進(jìn)行分類闡述,并總結(jié)其粘附機(jī)理及研究進(jìn)展。

    1 粘附因子

    1.1 緊密素(Intimin) 緊密素是由eae基因編碼的94~97kDa的外膜蛋白,是腸道的粘附因子。緊密素既為AE損傷過程中所必需的,又介導(dǎo)細(xì)菌在腸黏膜上皮細(xì)胞刷狀緣上粘附定居,避免細(xì)菌被腸道黏膜分泌液及腸蠕動(dòng)清除[5]。

    緊密素由表現(xiàn)同源性的N端和表現(xiàn)多肽受體結(jié)合活性的C端組成。此粘附素有不同的抗原亞型,包括緊密素α,β,γ,δ和ε。緊密素α的C端280個(gè)氨基酸構(gòu)建成3個(gè)球狀結(jié)構(gòu)域,其中由β長(zhǎng)帶夾心結(jié)構(gòu)組成的前兩個(gè)結(jié)構(gòu)域與免疫球蛋白超家族(Immunoglobulin Super Family,IgSF)類似。結(jié)合緊密素受體的活性片段貫穿這個(gè)類IgSF結(jié)構(gòu)域和鄰近的類凝集素結(jié)構(gòu)域,而緊密素受體結(jié)合位點(diǎn)在類凝集素結(jié)構(gòu)的頂端殘基上[6]。

    緊密素不僅能與緊密素受體相互作用,也可以與宿主受體結(jié)合。緊密素的不同抗原亞型能夠決定細(xì)菌在宿主體內(nèi)的不同組織嗜性,而對(duì)特定位點(diǎn)的突變研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了決定組織嗜性的關(guān)鍵殘基[7]。

    1.1.1 AE損傷(Attaching/Effacing lesion) 緊密素是通過AE損傷過程發(fā)揮粘附作用的。AE損傷是指細(xì)菌能夠附著在腸上皮細(xì)胞表面的微絨毛上,并將腸上皮微絨毛抹平,使細(xì)菌粘附處正下方的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)發(fā)生重排,同時(shí)發(fā)生絲狀肌動(dòng)蛋白的聚集。細(xì)菌在粘附過程中依附在細(xì)胞表面的基座結(jié)構(gòu)上,此結(jié)構(gòu)能延伸到細(xì)胞外10μm處[8](圖1)。

    圖1 AE損傷(透射電鏡圖像)[8]B:附著的大腸桿菌菌體;P:宿主細(xì)胞底座結(jié)構(gòu);M:宿主細(xì)胞微絨毛Fig.1 AE lesion(TEM images)B:Adhesive E.coli;P:The base structure of host cells;M:Microvilli of host cells.

    1.1.2 Tir(Translocation intimin receptor) AE損傷的形成需要一種叫Tir的蛋白,其由Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌后借助EspA、EspB、EspD轉(zhuǎn)位于宿主細(xì)胞,表現(xiàn)為緊密素受體功能。緊密素與Tir結(jié)合后可引起宿主細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)并導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排而形成特異性損害。Tir與緊密素的兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域一起在宿主細(xì)胞質(zhì)形成一個(gè)發(fā)卡拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[9]。

    1.2 LEE編碼蛋白和非LEE編碼蛋白 EHEC的染色體上有一個(gè)43kb的腸細(xì)胞脫落毒力島(Locus of enterocyte effacement,LEE)。LEE不僅編碼轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白EspA,EspB和EspD,還編碼效應(yīng)蛋白EspF,EspG,EspH,EspZ,Tir和 Map。某些非LEE編碼蛋白(non-LEE-encoded,Nle),包括周期抑制蛋白(Cycle inhibiting factor,Cif)、Tccp(Tircytoskeleton coupling protein)、EspJ 和 NleA、NleC、NleD,同樣由Ⅲ型分泌系統(tǒng)分泌。

    1.2.1 EspA/B/D 作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,EspA 形成Ⅲ型分泌系統(tǒng)的延伸絲狀結(jié)構(gòu)。此絲狀結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)將細(xì)菌分泌的包括Tir在內(nèi)的效應(yīng)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主細(xì)胞內(nèi)[10]。EspB和EspD在此轉(zhuǎn)運(yùn)過程中同樣不可或缺,他們?cè)谒拗骷?xì)胞膜上形成孔,與EspA結(jié)合,成為EspA絲狀結(jié)構(gòu)的末梢[11]。

    1.2.2 EspF/G/H,Map EspF 與 Map共同作用,破壞跨膜阻抗并協(xié)助線粒體膜電位的形成,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。其中 Map還可以形成絲足[12]。而EspG與EspH共同作用于對(duì)宿主細(xì)胞骨架的控制和破壞。其中有研究表明EspG能降低細(xì)菌粘附能力[13]。

    1.2.3 Tccp 在大腸桿菌O157∶H7形成的AE損傷中,宿主細(xì)胞骨架成分(F-肌動(dòng)蛋白和α-肌動(dòng)蛋白)的補(bǔ)充依靠另外一種被轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞的效應(yīng)蛋白—Tir細(xì)胞骨架偶聯(lián)蛋白(TccP)[14]。在體外人類HeLa細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,tccp的突變表達(dá)產(chǎn)物盡管粘附得很好,卻無法聚集纖維型肌動(dòng)蛋白。然而在牛的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,tccp的突變表達(dá)產(chǎn)物可以與典型的基座結(jié)構(gòu)結(jié)合導(dǎo)致AE損傷。這說明基座結(jié)構(gòu)的形成在體內(nèi)和體外有不同,可能的原因包括宿主細(xì)胞的差異和效應(yīng)因子在體內(nèi)環(huán)境中所起的作用[15]。

    1.2.4 EspJ EspJ能阻止巨噬細(xì)胞的吞噬作用,并不參與AE損傷過程[16]。Dahan等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明EspJ能通過阻止宿主的免疫應(yīng)答來提高定植能力,但是有限的可用證據(jù)亦表明EspJ或許能降低細(xì)菌存活率[17]。

    1.2.5 Cif Cif蛋白由λ形噬菌體編碼,許多EHEC和EPEC菌株攜帶功能性Cif或Cif的變異體。它可在HeLa細(xì)胞中觸發(fā)一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的病變效應(yīng),表現(xiàn)為局灶性粘附的逐步聚集,應(yīng)力纖維的裝配,以及對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用[18]。有學(xué)者提出Cif能在短時(shí)間對(duì)大量細(xì)胞的細(xì)胞周期產(chǎn)生抑制作用,比如對(duì)腸上皮細(xì)胞,這很可能會(huì)輔助細(xì)菌定居和存活繁殖[19],不過相關(guān)研究尚未得到發(fā)表。

    1.2.6 NleA,NleC,NleD NleA/EspI蛋白由大腸桿菌O157∶H7基因組的噬菌體CP933P編碼,集中在宿主細(xì)胞高爾基體內(nèi),干擾其分泌機(jī)制[20-21]。Marche`s等 人 發(fā) 現(xiàn) 了 NleC 蛋 白 和 NleD蛋白,并將野生型大腸桿菌O157∶H7菌株及nleC,nleD的等基因突變表達(dá)產(chǎn)物分開口服于羊體內(nèi),在隨后7d里,羊群所排泄的糞便中菌體的密度基本一樣,可得出結(jié)論:NleC和NleD對(duì)大腸桿菌O157∶H7在羊體內(nèi)的粘附和定居都并非必需的[22]。

    1.3 菌毛 菌毛是細(xì)菌的一種蛋白性突起,對(duì)宿主上皮細(xì)胞有粘附作用。這對(duì)細(xì)菌對(duì)宿主的入侵、定居從而打開侵襲的通道起著至關(guān)重要的作用。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大腸桿菌O157∶H7中至少有16個(gè)菌毛基因簇的表型[23]。Roe等學(xué)者發(fā)現(xiàn),由于受到其調(diào)控子‘fim開關(guān)’中一段大小為16bp的DNA缺失的影響,EHEC O157∶H7無法表達(dá)Ⅰ型菌毛[24]。

    長(zhǎng)極菌毛(Long polar fimbriae,LPF)在大腸桿菌O157∶H7的粘附過程中成為潛在的決定因素。大腸桿菌O157∶H7中有兩個(gè)lpf基因,他們雖與鼠傷寒沙門氏菌中的lpf位點(diǎn)同源,但并不完全相同[25]。其中任意一個(gè)lpf基因位點(diǎn)的突變都能改變大腸桿菌O157∶H7在人體腸道中的粘附嗜性,即粘附范圍反常地從回腸小囊上皮細(xì)胞(野生型粘附嗜性)擴(kuò)大到其他小的腸上皮細(xì)胞區(qū)域[26]。

    在特定的培養(yǎng)條件下,Ⅳ型菌毛和‘F9’菌毛可以從大腸桿菌O157∶H7中提取出來。Ⅳ型菌毛可以協(xié)助大腸桿菌O157∶H7粘附到人、牛體內(nèi)和豬內(nèi)臟中,但是現(xiàn)在還缺乏體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證[27]。在牛體內(nèi)對(duì)其突變體的研究尚未確認(rèn)‘F9’菌毛在細(xì)菌粘附中的作用[28]。發(fā)酵山梨醇的EHEC O157∶H菌株能表達(dá)只在厭氧條件下才由質(zhì)粒編碼的菌毛,它能提高細(xì)菌對(duì)人體腸道上皮細(xì)胞的粘附能力[29]。

    引發(fā)2011年德國(guó)大規(guī)模疫情的菌株被認(rèn)為是EHEC,卻能夠表達(dá)腸道聚集粘附性大腸桿菌(EAEC)的聚集粘附型菌毛[30]。有學(xué)者利用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)菌株的全基因組進(jìn)行測(cè)序,發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象是大腸桿菌基因組可塑能力的表現(xiàn),它得到了不同的大腸桿菌致病型(EAEC,EHEC和ExPEC)的基因[31]。經(jīng)研究,這些基因是通過大腸桿菌水平基因轉(zhuǎn)移和同源性重組擴(kuò)展到各個(gè)血清型的[32]。

    1.4 脂多糖和外膜蛋白A 脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)在粘附中具有一些間接的作用。Paton等研究發(fā)現(xiàn)LPS的抗體封閉了O157粘附到Henle407細(xì)胞,但用LPS的抗體對(duì)Henle407細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理并不能封閉細(xì)菌的粘附,所以推測(cè)LPS耐受抗性的粘附是通過位阻機(jī)理實(shí)現(xiàn)的[33]。而另一些體外研究發(fā)現(xiàn)LPS缺失突變株能高度粘附HEp-2細(xì)胞,暗示LPS可能遮蓋了細(xì)菌表面的粘附結(jié)構(gòu),或者LPS的缺乏導(dǎo)致了細(xì)胞的理化特性如表面的電荷或疏水性發(fā)生改變。

    外膜蛋白OmpA(Outer membrane protein A)廣泛的存在于原核生物的細(xì)胞外膜中,具有β-桶狀結(jié)構(gòu)。Torres等學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)OmpA作為外膜孔蛋白在EHEC O157∶H7粘附Hela細(xì)胞和Caco-2細(xì)胞的過程中起重要作用,但是在體內(nèi)是否有同樣的作用不得而知[34]。

    2 結(jié) 語

    EHEC的粘附是一個(gè)復(fù)雜的過程,其精確的粘附機(jī)理還不太不清楚。隨著對(duì)細(xì)菌和宿主相互關(guān)系研究的深入,將來可能還會(huì)有新的粘附因子被發(fā)現(xiàn)。最新的研究多集中于NleC、NleE、EspP等新近發(fā)現(xiàn)而其粘附機(jī)理不甚明了的粘附蛋白以及HCP等參與菌毛粘附的粘附素。各粘附因子的作用和研究狀況的總結(jié)如表1所示。研究EHEC的粘附機(jī)理有3個(gè)重要意義:EHEC致病機(jī)理的理論得到進(jìn)一步完善,更有利于預(yù)防和控制該菌引起的疾?。粚?duì)細(xì)菌的血清型鑒定和診斷有重要意義;為EHEC疫苗的開發(fā)提供新思路,有助于我們研制用于預(yù)防的疫苗。

    表1 EHEC粘附因子總結(jié)Tab.1 Summary of EHEC adhesion factors

    續(xù)表

    [1]Ran Lu.Trends of enterohemorrhagicEscherichiacoli(EHEC)[J].Chin J Food Hygiene,1999,11(3):31-35.(in Chinese)冉陸.腸出血性大腸桿菌(EHEC)流行趨勢(shì)[J].中國(guó)食品衛(wèi)生雜志,999,11(3):31-35.

    [2]Frank C,F(xiàn)aber M,Askar M,et al.Large and ongoing outbreak of haemolytic uraemic syndrome,Germany,May 2011[J].Euro Surveill,2011,16:pii:19878.

    [3]WHO.Outbreaks ofE.coliO104:H4infection.[EB/OL].[2011-06-24].http://www.euro.who.int/en/what-we-do/ealth-topics/emergencies/international-h(huán)ealth-regulations/news/news/2011/06/ehec-outbreaks-update-24-france-reports-8-cases-in-new-outbreak.

    [4]Yang BL,Xu J,Zhu SP,et al.Construction of mutant strain with increased adherence to caco-2cells in enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:H7[J].Chin J Health Lab Technol,2004,14(4):418-420.(in Chinese)楊寶蘭,徐進(jìn),朱淑萍,等.EHEC O157:H7腸粘附力增強(qiáng)突變株的構(gòu)建[J].中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2004,14(4):418-420.

    [5]Woodward MJ,Best A,Sprigings KA,et al.Non-toxigenicEscherichiacoliO157:H7strainNCTC12900causes attachingeffacing lesions andeae-dependent persistence in weaned sheep[J].Int J MedMicrobiol,2003,293:299-308.DOI:10.1078/1438-4221-00264

    [6]Batchelor M,Prasannan S,Daniell S,et al.Structural basis for recognition of the translocated intmin receptor(Tir)by intimin from enteropathogenicEscherichiacoli[J].EMBO J,2000,19:2452-2464.DOI:10.1093/emboj/19.11.2452

    [7]Reece S,Simmons CP,F(xiàn)itzhenry RJ,et al.Site-directed mutagenesis of intimin a modulates intimin-mediated tissue tropism and host specificity[J].Mol Microbiol,2001,40:86-98.DOI:10.1046/j.1365-2958.2001.02371.x

    [8]Kaper JB,Elliott S,Sperandio V,et al.Attaching and effacing intestinal histopathology and the locus of enterocyte effacement[M].EscherichiacoliO157:H7and Other Shiga Toxin-ProducingE.coliStrains(O'Brien AD & Kaper JB,eds),Washington,DC:ASM Press.1998:163-182.

    [9]Allen-Vercoe E,Waddell B,Toh MCW,et al.Amino acid residues within enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:H7Tir involved in phosphorylation,alpha-actinin recruitment,and Nckindependent pedestal formation[J].Infect Immun,2006,74:6196-6205.DOI:10.1128/IAI.00753-06

    [10]Knutton S,Rosenshine I,Pallen MJ,et al.A novel EspA-associated surface organelle of enteropathogenicEscherichiacoliinvolved in protein translocation into epithelial cells[J].EMBO J,1998,17:2166-2176.DOI:10.1093/emboj/17.8.2166

    [11]Ide T,Laarmann S,Greune L,et al.Characterization of translocation pores inserted into plasma membranes by type III secreted Esp proteins of enteropathogenicEscherichiacoli[J].Cell Microbiol,2001,3:669-679.DOI:10.1046/j.1462-5822.2001.00146.x

    [12]Thanabalasuriar A,Koutsouris A,Weflen A,et al.The bacterial virulence factor NleA is required for the disruption of intestinal tight junctions by enteropathogenicE.coli[J].Cell Microbiol,2009,12:31-41.DOI:10.1111/j.1462-5822.2009.01376.x

    [13]Dong N,Liu L,Shao F.A bacterial effector targets host DHPH domain RhoGEFS and antagonizes macrophage phagocytosis[J].EMBO J,2010,29:1363-1376.DOI:10.1038/emboj.2010.33

    [14]Goosney DL,DeVinney R,Pfuetzner RA,et al.EnteropathogenicE.colitranslocated intimin receptor,Tir,interacts directly with alpha-actinin[J].Curr Biol,2000,10:735-738.DOI:10.1016/S0960-9822(00)00543-1

    [15]Dziva F,Vlisidou I,Crepin VF,et al.Vaccination of calves with EspA,a key colonisation factor ofEscherichiacoliO157:H7,induces antigen-specific humoral responses but does not confer protection against intestinal colonisation[J].Vet Microbiol,2007,123:254-261.DOI:10.1016/j.vetmic.2007.02.016

    [16]Marche`s O,Covarelli V,Dahan S,et al.EspJ of enteropathogenic and enterohaemorrhagicEscherichiacoliinhibits opsonophagocytosis[J].Cell Microbiol,2008,10:1104-1115.DOI:10.1111/j.1462-5822.2007.01112.x

    [17]Dahan S,Wiles S,La Ragione RM,et al.EspJ is a prophagecarried type III effector protein of attaching and effacing pathogens that modulates infection dynamics[J].Infect Immun,2005,73:679-686.DOI:10.1128/IAI.73.2.679-686.2005

    [18]Nougayrede JP,Boury M,Tasca C,et al.Type III secretiondependent cell cycle block caused in HeLa cells by enteropathogenicEscherichiacoliO103[J].Infect Immun,2001,69:6785-6795.DOI:10.1128/IAI.69.11.6785-6795.2001

    [19]Marche`s O,Ledger TN,Boury M,et al.Enteropathogenic and enterohaemorrhagicEscherichiacolideliver a novel effector called Cif,which blocks cell cycle G2/M transition[J].Mol Microbiol,2003,50:1553-1567.DOI:10.1046/j.1365-2958.2003.03821.x

    [20]Garmendia J,Phillips AD,Carlier MF,et al.TccP is an enterohaemorrhagicEscherichiacoliO157:H7type III effector protein that couples Tir to the actin-cytoskeleton[J].Cell Mi-crobiol,2004,6:1167-1183.DOI:10.1111/j.1462-5822.2004.00459.x

    [21]Kim J,Thanabalasuriar A,Chaworth-Musters T,et al.The bacterial virulence factor NleA inhibits cellular protein secretion by disrupting mammalian COPII function[J].Cell Host Microbe,2007,2:160-171.DOI:10.1016/j.chom.2007.07.010

    [22]Marche`s O,Wiles S,Dziva F,et al.Characterization of two non-locus of enterocyte effacement-encoded type III translocated effectors,NleC and NleD,in attaching and effacing pathogens[J].Infect Immun,2005,73:8411-8417.DOI:10.1128/IAI.73.12.8411-8417.2005

    [23]Iida K,Mizunoe Y,Wai SN,et al.TypeⅠfimbriation and its phase switching in diarrheagenicEscherichiacolistrains[J].Clin Diagn Lab Immun,2001,8:489-495.DOI:10.1128/CDLI.8.3.489-495.2001

    [24]Roe AJ,Currie C,Smith DGE,et al.Analysis of typeⅠfimbriae expression in verotoxigenicEscherichiacoli:a comparison between serotypes O157and O26[J].Microbiology (SGM),2001,147:145-152.

    [25]Perna NT,Plunkett G,Burland V,et al.Genome sequence of enterohaemorrhagicEscherichiacoliO157:H7[J].Nature,2001,409:529-533.DOI:10.1038/35054089

    [26]Fitzhenry R,Dahan S,Torres AG,et al.Long polar fimbriae and tissue tropism inEscherichiacoliO157:H7[J].Microbes Infect,2006,8:1741-1749.DOI:10.1016/j.micinf.2006.02.012

    [27]Xicohtencati-Cortes J,Monteiro-Neto V,Ledesma MA,et al.Intestinal adherence associated with type IV pili of enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:H7[J].J Clin Invest,2007,117:3519-3529.DOI:10.1172/JCI30727

    [28]Low AS,Dziva F,Torres AG,et al.Cloning,expression,and characterization of fimbrial operon F9from enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:H7[J].Infect Immun,2006,74:2233-2244.DOI:10.1128/IAI.74.4.2233-2244.2006

    [29]Musken A,Bielaszewska M,Greune L,et al.Anaerobic conditions promote expression of Sfp fimbriae and adherence of sorbitol-fermenting enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:NM to human intestinal epithelial cells[J].Appl Environ Microb,2008,74:1087-1093.DOI:10.1128/AEM.02496-07

    [30]Croxen MA,F(xiàn)inlay BB.Molecular mechanisms ofEscherichia colipathogenicity[J].Nat Rev Microbiol,2010,8:26-38.DOI:10.1038/nrmicro2265

    [31]Kupferschmidt K.Germany.Scientists rush to study genome of lethalE.coli[J].Science,2011,332:1249-1250.DOI:10.1126/science.332.6035.1249

    [32]Schubert S,Darlu P,Clermont O,et al.Role of intraspecies recombination in the spread of pathogenicity islands within theEscherichiacolispecies[J].PLoS Pathog,2009,5:e1000257.DOI:10.1371/journal.ppat.1000257

    [33]Paton AW,Woodrow MC,Doyle RM,et al.Molecular characterization of a Shiga toxigenicEscherichiacoliO133:H21strain lackingeaeresponsible for a cluster of cases of hemolytic-uremic syndrome[J].J Clin Microbiol,1999,37:3357-3361.

    [34]Torres AG,Kaper JB.Multiple elements controlling adherence of enterohemorrhagicEscherichiacoliO157:H7to HeLa cells[J].Infect Immun,2003,71:4985-4995.DOI:10.1128/IAI.71.9.4985-4995.2003

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