TGF—β₁在宮頸癌中的研究進(jìn)展

黃花 徐冬冬 章麗霞

摘 要：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在宮頸癌發(fā)生及發(fā)展中表現(xiàn)出雙重作用。TGF-β1既可抑制宮頸癌生長(zhǎng)又能通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移。本文將對(duì)其在宮頸癌中的可能致病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：TGF-β1；宮頸癌；信號(hào)傳導(dǎo)通路；細(xì)胞因子

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.011

文章編號(hào)：1006-1959（2018）12-0031-04

Abstract：Transforming growth factor β1 has a dual role in the occurrence and development of cervical cancer.TGF-β1 can inhibit the growth of cervical cancer and promote its invasion and metastasis through a variety of mechanisms.This article will review its possible pathogenic mechanism and related research in cervical cancer.

Key words：TGF-β1；Cervical cancer；Signaling pathway；Cytokines

宮頸癌（cervical cancer）是一種常見(jiàn)的婦科腫瘤，是繼乳腺癌之后居第二位的惡性腫瘤，是嚴(yán)重危害婦女健康的疾病之一。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor beta1，TGF-β1）是一種多功能的細(xì)胞因子，除了對(duì)細(xì)胞的增殖、分化起雙重調(diào)節(jié)作用外，還在血管生成、免疫抑制、細(xì)胞外基質(zhì)形成和腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。研究表明[1-4]，TGF-β1是宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。感染高危型人類(lèi)乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）后，細(xì)胞生長(zhǎng)增殖失控及細(xì)胞凋亡異常。同時(shí)，TGF-β1調(diào)節(jié)作用失常可能促進(jìn)宮頸癌的細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以及TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路任一環(huán)節(jié)細(xì)微改變都可能導(dǎo)致宮頸癌進(jìn)行性發(fā)展。本文綜述TGF-β1在宮頸癌形成、發(fā)生及發(fā)展中的機(jī)制，以及TGF-β1在宮頸癌防治方面的臨床應(yīng)用前景。

1 TGF-β1與宮頸癌的關(guān)系

1.1 TGF-β1的提出及生物學(xué)作用 TGF-β1屬轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factors-β，TGF-β）超家族，由Derynck于1978年從小鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的3T3細(xì)胞無(wú)血清培養(yǎng)液中分離得到的，由于能使正常成纖維細(xì)胞的表現(xiàn)類(lèi)型發(fā)生轉(zhuǎn)換，故由Moses等于1981年命名為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1。TGF-β超家族在哺乳動(dòng)物中包括三種亞型TGF-β1、β2、β3，三者生物學(xué)作用相似，其中 TGF-β1含量最高，且是哺乳動(dòng)物中與腫瘤發(fā)生最密切的亞型[5]。TGF-β1在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和防治中有著重要的作用。

TGF-β1為25 kDa的二聚體多肽，主要在內(nèi)皮細(xì)胞、血細(xì)胞、結(jié)締組織細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)，是一種多功能的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種生物活性。它還具有刺激腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、對(duì)宿主免疫抑制以及使腫瘤生長(zhǎng)加速等多種作用。它對(duì)細(xì)胞的增殖、分化起雙重調(diào)節(jié)作用，在生理狀態(tài)下，對(duì)細(xì)胞增殖、分化、遷移、血管生成、免疫監(jiān)視等起重要的負(fù)性調(diào)節(jié)作用[6]；而在腫瘤中，TGF-β1卻表現(xiàn)出雙重作用，在腫瘤早期，TGF-β1可抑制腫瘤生長(zhǎng)，啟動(dòng)細(xì)胞分化并誘導(dǎo)凋亡，隨著腫瘤的進(jìn)展，TGF-β1則可通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。TGF-β1是強(qiáng)烈的趨化因子，可吸引巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，并釋放成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）和腫瘤壞死因子a（tumor necrosis factor a，TNFa）等多種血管活性因子，促使血管生成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.2宮頸癌的形成機(jī)制 高危型HPV游離DNA能誘導(dǎo)宿主染色體出現(xiàn)不穩(wěn)定性并出現(xiàn)病毒整合，一旦HPV基因整合到宿主細(xì)胞DNA上，HPV的主要轉(zhuǎn)化蛋白E6、E7表達(dá)失控，E6通過(guò)泛素化途徑與抑癌蛋白P53結(jié)合，使其失活、降解，喪失與促凋亡蛋白bax 的促進(jìn)區(qū)域和抑制凋亡蛋白bcl-2調(diào)節(jié)區(qū)域的結(jié)合能力，從而抑制凋亡，使細(xì)胞過(guò)度增殖導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。E7能與非磷酸化抑癌蛋白pRb優(yōu)先結(jié)合， 使pRb與轉(zhuǎn)錄因子E2F復(fù)合物解離，過(guò)量游離的E2F上調(diào)靶基因轉(zhuǎn)錄活性，引起細(xì)胞增殖失控。同時(shí)，E6可激活端粒酶活性，而端粒酶對(duì)延長(zhǎng)細(xì)胞壽命起重要作用[8]。然而，在感染HPV的婦女中，只有少數(shù)發(fā)展為宮頸癌，說(shuō)明還有其它涉及腫瘤發(fā)生的因素改變，這個(gè)過(guò)程的分子機(jī)制之一就是逃逸TGF-β1的生長(zhǎng)控制[9]。在正常宮頸上皮不典型增生1到3度的轉(zhuǎn)化中，TGF-β1的表達(dá)呈下降趨勢(shì)，而在宮頸癌細(xì)胞中TGF-β1呈過(guò)度表達(dá)。這說(shuō)明TGF-β1在宮頸癌形成進(jìn)程中具雙重作用，TGF-β1表達(dá)量的改變是HPV感染后宮頸癌的重要致病機(jī)制。

2 TGF-β1在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用

2.1 TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路 TGF-β家族信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，首先其配體與細(xì)胞膜上的TGF-β受體結(jié)合。TGF-β的受體（TGF-β receptor，TβR）包括三種，分別是受體Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ?；罨腡GF-β首先被細(xì)胞表面的受體TβRⅡ識(shí)別并結(jié)合，使其構(gòu)象發(fā)生改變，然后被另一受體TβRⅠ識(shí)別并形成TβRⅠ-TGF-β-TβRⅡ異源三聚體，TβRⅢ在TGF-β與受體結(jié)合過(guò)程中起促進(jìn)作用。Smad是對(duì)果蠅和線(xiàn)蟲(chóng)的同源基因的產(chǎn)物的統(tǒng)稱(chēng)。Smad基因編碼的蛋白都是TGF-β家族的特異性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。根據(jù)作用不同，將其分為3種類(lèi)型：受體激活型Smad（如Smad1、2、3、5、8、9）；共用型Smad如（Smad4、10）及抑制型Smad（如Smad6、7）?；罨腡βRⅠ依次磷酸化Smad2、3蛋白使其激活，活化的Smad2、3蛋白形成同型復(fù)合體，并與Smad4蛋白結(jié)合形成異型復(fù)合體，后易位于胞核，直接或通過(guò)其它DNA結(jié)合蛋白間接與靶DNA結(jié)合，調(diào)整其轉(zhuǎn)錄活性，對(duì)細(xì)胞增殖、分化、血管生成等起負(fù)性調(diào)節(jié)和免疫監(jiān)視作用[10，11]。同時(shí)，抑制型Smads蛋白能夠阻礙受體介導(dǎo)的Smad4蛋白磷酸化，啟動(dòng)受體復(fù)合物的泛素化降解，抑制信號(hào)傳導(dǎo)，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控作用，因此在腫瘤早期，TGF-β1可抑制腫瘤生長(zhǎng)。而腫瘤組織的TGF-β1過(guò)度表達(dá)和（或）TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路的紊亂使生長(zhǎng)抑制效應(yīng)減弱或缺失，則在腫瘤后期起促進(jìn)作用。

除通過(guò)激活Smad蛋白實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)外，TGF-β還可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）通路，介導(dǎo)信號(hào)由胞漿向胞核傳遞， 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、分裂等多種生理過(guò)程，并在細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化中起重要作用。研究表明，部分腫瘤中出現(xiàn)TGF-β1和ERK表達(dá)升高，且與組織學(xué)分級(jí)和分期有關(guān)[12-15]。

2.2 TGF-β1與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展 感染高危型HPV后，轉(zhuǎn)化蛋白E6和E7下調(diào)P53和pRb等抑癌基因和激活端粒酶活性使子宮頸上皮細(xì)胞周期控制下調(diào)，使細(xì)胞生長(zhǎng)增殖失控及凋亡異常[16-19]。TGF-β/Smads信號(hào)通路中任一環(huán)節(jié)異常都可引起信號(hào)通路紊亂，而使宮頸癌細(xì)胞逃逸TGF-β介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制效應(yīng)，導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生發(fā)展。Smad4蛋白在宮頸癌中常呈現(xiàn)低表達(dá)或缺失，使TGF-β/Smads信號(hào)通路的中斷或紊亂，減弱了TGF-β1的抑制效應(yīng)，促進(jìn)了宮頸癌的生長(zhǎng)。宮頸癌TGF-β1過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致TGF-β還能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)間接刺激血管形成利于腫瘤組織存活，另外，TGF-β誘導(dǎo)金屬蛋白酶表達(dá)，抑制金屬蛋白酶抑制劑的產(chǎn)生，從而形成富含蛋白酶的微環(huán)境以利于宮頸癌的浸潤(rùn)與遷移。同時(shí)，TGF-β1能抑制T細(xì)胞的增殖和分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡，引起免疫抑制從而影響HPV感染的清除，并最終導(dǎo)致HPV感染相關(guān)的子宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）和宮頸癌的發(fā)生[20]。因此，TGF-β1在宮頸癌發(fā)生后的發(fā)展過(guò)程中又起到了促進(jìn)作用。

3 TGF-β1在宮頸癌治療中的新進(jìn)展

TGF-β1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中可能起著十分重要的作用，因此可能成為宮頸癌基因治療的靶點(diǎn)。林棟美[21]發(fā)現(xiàn)六味地黃丸可抑制小鼠自發(fā)性乳腺癌的生長(zhǎng)，其機(jī)制可能是與TGF-β/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)。TGF-β/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路亦與宮頸癌放化療藥物的應(yīng)用關(guān)系密切。Kim等[22]發(fā)現(xiàn)氯化鈷能引起宮頸癌Hela細(xì)胞中ERK的激活從而誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡，而用ERK上游特異阻抑劑PD98059作用于宮頸癌 Hela細(xì)胞時(shí)，可以促進(jìn)氯化鈷引起的凋亡。馮春翠等[23]研究了宮頸癌患者新輔助化療前后血清和組織中的TGF-β、尿激酶型纖溶酶原激活劑細(xì)胞表面受體及血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖標(biāo)志物CD105表達(dá)量的改變，結(jié)果顯示，聯(lián)合新輔助化療的宮頸癌患者臨床總有效率和組織學(xué)有效率均明顯高于單純放療的患者，提示上述指標(biāo)用于觀察新輔助化療對(duì)腫瘤病灶的控制效果。張欣欣[24]通過(guò)基因芯片篩選用于宮頸癌放療敏感性相關(guān)基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)TGF-β1、細(xì)胞間粘附分子3（intercellular adhesion molecule 3，ICAM-3）、熱休克蛋白27（heat shock protein 27，HSP27）3個(gè)基因與宮頸癌放療敏感性相關(guān)，提示聯(lián)合檢測(cè)上述3個(gè)基因可對(duì)宮頸癌放療敏感性進(jìn)行初步預(yù)測(cè)。Yuan等[25]對(duì)潛在TGF-β1結(jié)合蛋白（latent transforming growth factor-beta-1 binding protein-2，LTBP-2）的基因敲除后，發(fā)現(xiàn)能夠有效抑制Hela細(xì)胞的增殖和遷移，并且影響了包括MASK、PI3K-AKT和P53等多種腫瘤相關(guān)旁路基因的表達(dá)，建議將LTBP-2作為宮頸癌預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)。杜冬梅[26]研究發(fā)現(xiàn)順鉑聯(lián)合乳酸桿菌能夠有效降低免疫因子IL-10和TGF-β1的表達(dá)水平，提示兩者合用有可能降低腫瘤微環(huán)境中免疫抑制效應(yīng)，從而更高效用于宮頸癌的治療。同時(shí)，針對(duì)TGF-β1的治療還包括給予其對(duì)抗物，如中和抗體、可溶性TβRⅡ受體、小分子抑制劑以及siRNA的應(yīng)用均已證實(shí)明顯抑制TGF-β1，實(shí)現(xiàn)抑制TGF-β1在包括宮頸癌在內(nèi)的腫瘤發(fā)生后的促進(jìn)作用。然而，是否可以長(zhǎng)期使用TGF-β1對(duì)抗物尚未明確證實(shí)。總之，針對(duì)TGF-β1過(guò)度表達(dá)、活性的調(diào)節(jié)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的阻斷在宮頸癌治療中將存在重要的潛在臨床價(jià)值。

4展望

TGF-β信號(hào)通路在宮頸癌形成、發(fā)生及發(fā)展中關(guān)系密切。因此，進(jìn)一步研究TGF-β信號(hào)通路的分子機(jī)制、與其它細(xì)胞因子之間的相互作用及其在宮頸癌發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移中的特異性作用，將會(huì)對(duì)以TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的宮頸癌治療起指導(dǎo)意義。

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收稿日期：2018-4-8；修回日期：2018-4-26

編輯/楊倩