多因素干預(yù)降低糖尿病卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

潘鋒

當(dāng)前全球糖尿病形勢十分嚴(yán)峻。2018年5月4日于北京舉行的“2018中國腦卒中大會(huì)”上，福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院長、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常委楊立勇教授在接受記者采訪時(shí)表示，高血糖是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)重視卒中患者的血糖管理，通過多學(xué)科聯(lián)合篩查干預(yù)，降低糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)。

高血糖往往惡化卒中結(jié)局

楊立勇教授首先介紹說，我國是糖尿病大國，糖尿病是卒中最常見的危險(xiǎn)因素之一，因此我國也是卒中高發(fā)國家，2010年我國年齡標(biāo)化卒中發(fā)生率大于336.3/10萬。糖尿病和卒中都會(huì)引發(fā)各種并發(fā)癥和后期臨床事件。我國卒中復(fù)發(fā)率高，危害大，中國國家卒中登記中心（CNSR）一項(xiàng)入組11560例缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一年隨訪研究結(jié)果顯示，我國男性卒中復(fù)發(fā)率為16.4%，女性卒中復(fù)發(fā)率為19.9%，卒中復(fù)發(fā)顯著增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)一項(xiàng)納入286例急性腦卒中住院患者、旨在評(píng)估急性腦卒中患者中葡萄糖代謝紊亂發(fā)生情況的研究顯示，腦卒中患者合并糖代謝異常的比例高達(dá)60%以上。另一項(xiàng)納入200例急性腦卒中住院患者，根據(jù)ADA糖化標(biāo)準(zhǔn)篩查葡萄糖代謝情況，旨在評(píng)估急性腦卒中患者未確診和治療不足的高血糖的發(fā)生率的研究顯示，8%～20%的卒中患者存在糖尿病病史；16%～24%存在未確診糖尿病的情況。

楊立勇教授介紹了《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表的一項(xiàng)評(píng)估男性和女性患者中糖尿病對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)影響的系統(tǒng)性綜述和薈萃分析研究，結(jié)果顯示，糖尿病顯著增加患者卒中風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究都支持糖尿病是已知的首發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)因素，與卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)。他還表示，由于糖尿病病程無法逆轉(zhuǎn)，因此糖尿病病程越長，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂、血管壁毀損、動(dòng)脈粥樣硬化病變的幾率就越高，卒中風(fēng)險(xiǎn)也就越大，糖尿病發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非糖尿病患者。此外，來自2003～2008年1070家美國醫(yī)院的415926例缺血性卒中患者的研究數(shù)據(jù)顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者容易合并高血壓、血脂紊亂、頸部血管狹窄等腦血管病危險(xiǎn)因素，發(fā)生合并癥的比例更高；同時(shí)有研究顯示，糖尿病增加缺血性卒中的患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)2～5倍，糖尿病增加短暫性缺血性發(fā)作的患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)10倍。奧地利一項(xiàng)卒中急性期患者糖代謝異常流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，與血糖正常人群相比，糖尿病導(dǎo)致感染發(fā)生率明顯增加。

楊立勇教授說，大量的基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究證實(shí)，糖代謝異常如糖尿病、空腹血糖受損（IFG）和糖耐量減低（IGT）等與腦血管病存在著密切聯(lián)系。高血糖通過調(diào)節(jié)酸中毒、自由基生成、炎癥介質(zhì)等增加了卒中的發(fā)生率并惡化了卒中患者的臨床結(jié)局。長期高血糖使血管壁彈性減弱，硬度增加，影響到血管內(nèi)皮功能和微循環(huán)功能，影響到梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)并使腦梗死面積擴(kuò)大，因此糖尿病患者發(fā)生卒中的危害更大，預(yù)后也更差。高血糖在腦卒中發(fā)生中的主要作用是導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，血栓形成導(dǎo)致卒中。高血糖致血管功能障礙的相關(guān)機(jī)制包括：氧化應(yīng)激、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能紊亂，炎性細(xì)胞粘附及轉(zhuǎn)移，膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，微血管功能紊亂等。

楊立勇教授說，高血糖增加了卒中患者的心腦血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)，破壞血腦屏障，增加了出血和卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延緩了卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)，導(dǎo)致患者預(yù)后不良并增加梗死灶體積和感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入846例缺血性卒中患者的有關(guān)糖尿病與腦卒中后心血管事件相關(guān)研究結(jié)果顯示，卒中患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加2.11倍；同時(shí)，卒中合并高血糖增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。2009年，一項(xiàng)前瞻性多中心研究共納入1098例卒中患者，其中296例伴有院內(nèi)高血糖，研究結(jié)果顯示，血糖增高時(shí)卒中患者的癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，表明高血糖是出血性卒中患者癥狀性顱內(nèi)出血的獨(dú)立預(yù)測因子。澳大利亞一項(xiàng)針對(duì)卒中后持續(xù)性高血糖與梗死灶增大和不良臨床結(jié)局的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖組患者梗死灶體積明顯高于正常血糖組，卒中合并高血糖患者梗死灶體積增加。高血糖還會(huì)加重卒中病情，延緩恢復(fù)。奧地利一項(xiàng)卒中急性期患者糖代謝異常流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，與血糖正常的人群相比，糖尿病導(dǎo)致卒中預(yù)后不良。一項(xiàng)評(píng)估卒中復(fù)發(fā)因素的研究顯示，9.1%的卒中復(fù)發(fā)可歸因于糖尿病。糖尿病所致高血糖、胰島素抵抗、高血壓、血脂代謝異常、氧化應(yīng)激異常、凝血機(jī)制異常等是糖尿病并發(fā)癥常見的發(fā)病機(jī)制，這些發(fā)病機(jī)制也導(dǎo)致糖尿病患者容易發(fā)生腦卒中，對(duì)卒中的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重要的影響。

此外，高血壓、血脂異常等多種因素也促進(jìn)卒中發(fā)生。眾多研究證實(shí)，合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高；在2型糖尿病患者中，降壓治療可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，無論是初發(fā)還是復(fù)發(fā)性卒中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣拮抗劑的效果比較顯著。約50%的糖尿病患者合并血脂異常，高甘油三脂血癥等都是構(gòu)成導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變，對(duì)糖尿病患者合并大出血貢獻(xiàn)巨大。有研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；PROactive研究顯示，胰島增敏劑吡格列酮可使糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%，使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低41%。糖尿病時(shí)機(jī)體纖溶系統(tǒng)被抑制；血液黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂、高黏狀態(tài)，血流不暢、血流緩慢容易血栓形成。糖尿病不利于卒中早期康復(fù)。糖尿病卒中患者住院時(shí)間更長，出院時(shí)行動(dòng)能力更差，住院死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。

控制血糖可改善卒中預(yù)后

楊立勇教授說，近年來多個(gè)研究顯示，多因素強(qiáng)化干預(yù)，控制血糖，可降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，國內(nèi)外多個(gè)卒中防治相關(guān)指南具有重要指導(dǎo)意義。

Steon-2研究提示，通過7.8年隨訪，發(fā)現(xiàn)多因素干預(yù)的強(qiáng)化治療包括非致死性卒中等主要心血管事件都明顯下降。一項(xiàng)納入了19項(xiàng)RCT研究、旨在評(píng)估多因素強(qiáng)化能否降低T2DM卒中風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析結(jié)果顯示，可降低入組人群T2DM的卒中風(fēng)險(xiǎn)。其他相關(guān)研究顯示，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行規(guī)范化降糖治療可降低75%的心血管事件發(fā)生率，對(duì)于糖尿病合并持續(xù)微量蛋白尿的患者給予降糖、降壓及抗凝等綜合治療，可將心血管事件發(fā)生率降低41%。

楊立勇教授說，控制血糖可改善卒中預(yù)后，對(duì)于缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理，《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》強(qiáng)調(diào)：當(dāng)血糖高于 10mmol/L時(shí)，可給予降糖治療并應(yīng)加強(qiáng)血糖監(jiān)測，血糖值可控制在7.7mmol/L～10mmol/L，急性期首選胰島素治療。如血糖值低于3.3mmol/L時(shí)，可給予10%～20%葡萄糖口服或注射治療，以達(dá)到血糖正常。

楊立勇教授強(qiáng)調(diào)了預(yù)防低血糖的重要性。低血糖對(duì)腦細(xì)胞的主要影響：一是減少腦細(xì)胞能量供給。大腦本身沒有糖原儲(chǔ)備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定的時(shí)間，因此十分依賴于血糖。二是導(dǎo)致大腦神經(jīng)損害。低血糖時(shí)機(jī)體會(huì)釋放異常興奮因子，抑制腦細(xì)胞線粒體功能，過度氧自由基的釋放都會(huì)損害腦神經(jīng)細(xì)胞，低血糖引起的神經(jīng)損害取決于低血糖的程度、持續(xù)的時(shí)間和機(jī)體的反應(yīng)性。三是腦組織敏感性高，耐受性差，短時(shí)間內(nèi)就會(huì)受到損害。低血糖所導(dǎo)致的血葡萄糖水平降低可直接或通過間接激活交感腎上腺反應(yīng)，觸發(fā)一系列包括血流動(dòng)力學(xué)改變、電生理學(xué)、前血栓狀態(tài)形成、促炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化等的心血管效應(yīng)，增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

降糖降壓有助防止糖尿病腎病

在“2018中國腦卒中大會(huì)”上，火箭軍總醫(yī)院李全民教授在題為“糖尿病腎病與卒中”的報(bào)告中介紹說，傳統(tǒng)的糖尿病腎病的觀念是高血糖導(dǎo)致腎小球病變，突出特點(diǎn)是出現(xiàn)蛋白尿。糖尿病腎病（DN）主要僅依賴白蛋白的排量來診斷和分型，因此，2007年美國腎臟病基金會(huì)（NKF）/慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南（KDOQI）建議用糖尿病腎臟?。―KD）取代DN。臨床上半年測3次微量白蛋白，2次陽性可診斷糖尿病腎病并可以開始治療，但要排除尿路感染、酮癥等因素。然而臨床上很多的DN患者，盡管腎小球?yàn)V過率（GFR）降低了但并未出現(xiàn)蛋白尿，尿微量蛋白也是陰性的，這與傳統(tǒng)的糖尿病腎病定義不相符。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）的CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)則改為，滿足腎損傷標(biāo)志和GFR下降其中任何一項(xiàng)指標(biāo)持續(xù)超過3個(gè)月即可診斷為CKD，因此糖尿病腎病可分為兩類：一類是經(jīng)典的糖尿病腎病，以蛋白尿?yàn)樘卣?，一般伴發(fā)視網(wǎng)膜病變，病理改變主要是腎小球病變；另一類是尿蛋白陰性的糖尿病腎病，主要表現(xiàn)是GFR<60 ml/min，蛋白尿常陰性，無視網(wǎng)膜病變，常為腎小管、腎間質(zhì)、腎血管病變。此類患者GFR下降一般比較慢，老年患者居多，女性多見。臨床上，第二類的糖尿病腎病比經(jīng)典的糖尿病腎病更為常見，但目前臨床上關(guān)注和研究得更多的還是病情進(jìn)展更快的經(jīng)典的糖尿病腎病。

李全民教授指出，降糖、降壓對(duì)防止糖尿病腎病患者的終末期腎衰竭和心血管疾病均有很好的效果。血糖控制方面，對(duì)于糖尿病腎病患者相較于一般的糖尿病患者其控制目標(biāo)要放寬，血壓目標(biāo)為<140/90 mm Hg，建議血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）再治療。對(duì)于血壓正常微量蛋白尿陽性的患者，KDOQI工作組建議在無不良反應(yīng)和不良事件的情況下逐漸至降壓治療允許的最大劑量。另外ARB對(duì)白蛋白尿和腎臟結(jié)局的作用依賴于膳食中鈉的攝入。RENAAL研究顯示，RAS（腎素-血管緊張素系統(tǒng)）阻斷劑對(duì)糖尿病腎病患者腎臟和CVD預(yù)后有益處；另外，其他的一些相關(guān)研究如LEADER研究也證實(shí)GLP-1RA對(duì)腎臟有一定保護(hù)效應(yīng)，GLP-1RA腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低22%；EMPA-REG研究證實(shí)SGLT2抑制劑恩格列凈降低白蛋白尿并減少腎臟和心血管風(fēng)險(xiǎn)，可顯著降低臨床相關(guān)腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)；CANVAS研究顯示，卡格列凈延緩白蛋白尿進(jìn)展并減少腎臟復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

李全民教授說，有研究顯示，糖尿病腎病發(fā)生大血管并發(fā)癥的患者往往多于微血管并發(fā)癥的患者。中度CKD患者發(fā)生心血管事件多于進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD）的患者，蛋白尿和CV疾病密切相關(guān)，腎病進(jìn)展增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。CVD是導(dǎo)致NDD患者死亡的主要原因，其中大約一半是卒中所致。大慶糖尿病隊(duì)列研究納入了1986年大慶市519例糖耐量異常（NGT）者和577例糖耐量減低（IGT）者，對(duì)糖耐量減低者給予生活方式干預(yù)，調(diào)查該隊(duì)列23年間首次心血管事件（心肌梗死、卒中）和死亡情況。這項(xiàng)對(duì)糖尿病和糖尿病前期進(jìn)行干預(yù)可降低腦卒中的發(fā)病率及相關(guān)死亡率的研究結(jié)果顯示，對(duì)糖耐量異常的患者進(jìn)行生活方式干預(yù)可以將心腦血管病死亡率降低約8%，全因死亡率降低約10%，糖尿病發(fā)生率降低約17%。該研究顯示，我國糖尿病人群死亡的主要原因是心血管疾病，而其中一半是卒中引起的，因此，預(yù)防糖尿病腎病患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)是臨床醫(yī)生面臨的重要課題。

建立多學(xué)科聯(lián)防機(jī)制

楊立勇教授說，降低腦卒中發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率、死亡率，關(guān)鍵是要做好卒中三級(jí)預(yù)防。卒中一級(jí)預(yù)防的目標(biāo)人群是全人群、特別是具有腦卒中危險(xiǎn)因素的人群如糖尿病人群，以達(dá)到預(yù)防危險(xiǎn)因素的產(chǎn)生和減少發(fā)病的目的。卒中二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)人群是發(fā)生過一次或多次卒中的患者，目的是預(yù)防或降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。卒中三級(jí)預(yù)防的目標(biāo)人群是腦卒中后的患者，通過加強(qiáng)康復(fù)護(hù)理等防止病情加重和死亡。做好卒中三級(jí)預(yù)防要建立多學(xué)科聯(lián)合篩查模式，在心血管科、內(nèi)分泌科等相關(guān)科室開設(shè)腦卒中一級(jí)預(yù)防篩查門診，通過開設(shè)“一站式”綜合門診對(duì)合并多系統(tǒng)慢性病的老年卒中或高?；颊?，以避免專科的片面性，達(dá)到個(gè)體化治療和改善預(yù)后的目的。

楊立勇教授認(rèn)為，多學(xué)科聯(lián)合篩查及干預(yù)腦卒中高危人群的優(yōu)勢在于，一是多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行腦卒中篩查，確保了患者尤其是高?；颊吣艿玫饺妗⒖陀^的綜合評(píng)估。二是多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行腦卒中高危人群的干預(yù)、治療充分體現(xiàn)了以患者為中心的治療理念。三是建立在腦卒中篩查和干預(yù)平臺(tái)上的多學(xué)科合作促進(jìn)了相關(guān)學(xué)科的共同發(fā)展，培養(yǎng)了大批學(xué)科骨干。

楊立勇教授介紹，大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，糖尿病患者通過調(diào)脂、降壓、抗血小板等多因素干預(yù)，能夠降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。多學(xué)科聯(lián)合篩查及干預(yù)包括生活方式干預(yù)、降糖、降壓、降脂、抗血小板治療等。戒煙可降低胰島素抵抗患者卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。降糖方面，如無顯著低血糖或其他治療相關(guān)不良反應(yīng)，部分患者可采取較嚴(yán)格的HbA1c<6.5%的控制目標(biāo)，包括糖尿病病程較短，僅接受生活方式改變或二甲雙胍治療，預(yù)期壽命較長或無顯著CVD患者，非妊娠成人糖尿病患者HbA1c應(yīng)<7%，與美國ADA建議基本一致。降壓方面，美國ADA建議糖尿病合并高血壓患者的血壓控制目標(biāo)是收縮壓<140mmHg，舒張壓<90mmHg。對(duì)于卒中高危患者，較低的收縮壓和舒張壓目標(biāo)分別<130mmHg和80mmHg也許能夠獲益。糖尿病患者使用CCB類降壓藥可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但有資料顯示β受體阻滯劑則有增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能。降脂方面，多版指南均明確指出，2型糖尿病患者血脂異?；疾÷试龈?，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)升高，使用他汀類藥物能降低糖尿病患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板治療方面，心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的1型或2型糖尿病患者，可考慮阿司匹林治療。

楊立勇教授最后說，卒中是我國糖尿病患者心血管病最常見的臨床結(jié)局，高血糖是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，卒中患者合并糖尿病顯著增加死亡。應(yīng)重視卒中患者的血糖管理，多學(xué)科聯(lián)合防治，多因素干預(yù)有助降低減少糖尿病卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

專家簡介

楊立勇，教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、第一臨床醫(yī)學(xué)院院長，福建省皮膚病性病防治院院長；系中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員、中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老年內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)常務(wù)委員、美國糖尿病學(xué)會(huì)會(huì)員。主持國家自然科學(xué)基金、中華醫(yī)學(xué)會(huì)基金、福建省重點(diǎn)科研項(xiàng)目等課題多項(xiàng)，參與撰寫10余部國家糖尿病防治指南和共識(shí)等，主編和參編《內(nèi)科學(xué)》等專著10余部。