替諾福韋酯腎損害的研究進(jìn)展

盧美玲　楊晴

[摘要]替諾福韋酯是2014年在我國正式上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療的核苷類新藥，應(yīng)用以來其腎損害的副作用引起較多關(guān)注，本文就替諾福韋酯的的副作用、腎臟損害特點(diǎn)和機(jī)制、臨床表現(xiàn)、臨床對策等方面進(jìn)行一綜述，為本藥的臨床應(yīng)用提供借鑒參考。

[關(guān)鍵詞]替諾福韋酯；腎損害；藥物不良反應(yīng)；綜述

[中圖分類號] R512.62 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）6（a）-0032-04

[Abstract]As a new nucleoside drug for chronic hepatitis B antiviral Treatment，Tenofovir Disoproxil Fumarate was officially listed in China in 2014.The side effects of renal damage have attracted more attention since its wide application.In this systematic review，side effects of Tenofovir Disoproxil Fumarate，the characteristics and mechanism of renal injury，the clinical manifestations，and the clinical treatment will be mainly discussed.

[Key words]Tenofovir Disoproxil Fumarate；Renal damage；Adverse drug reaction；Review

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝臟炎癥為主要表現(xiàn)，并可引起多器官損害的血源傳播性疾病。嬰幼兒期急性感染HBV有20%～30%可發(fā)展為慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至導(dǎo)致肝功能衰竭、肝硬化和肝臟惡性腫瘤。研究顯示HBV-DNA越高，發(fā)生乙肝后肝硬化的危險(xiǎn)性也將越高[1]?，F(xiàn)全球約20億人既往曾感染或目前為HBV感染患者，其中慢性HBV感染者約有2.4億人，而這些HBV感染患者中每年約65萬人死于由HBV感染導(dǎo)致的肝功能衰竭、肝硬化以及原發(fā)性肝癌[2]。我國HBV感染患者基數(shù)大，為實(shí)現(xiàn)2020年乙肝防控目標(biāo)，即普通人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率要降至6%以下，30歲以下人群降至2%以下，從而達(dá)到低流行國家水平，因此慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治療仍是目前我國需要重視的問題。目前臨床上批準(zhǔn)用于治療慢性乙型病毒性肝炎的藥物有聚乙二醇干擾素-α2a及核苷（酸）類似物兩大類。干擾素療程固定、無耐藥發(fā)生，但因價(jià)格高、副作用大、需針劑注射以及患者依從性差等原因，較少應(yīng)用于臨床。核苷（酸）類似物因價(jià)格便宜、口服方便、高效、副作用小以及療效顯著等優(yōu)勢，更多應(yīng)用于臨床工作中。目前常用并被批準(zhǔn)用于抗HBV的核苷（酸）類藥物包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LDT）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）。

替諾福韋酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate），又稱富馬酸替諾福韋二吡呋酯，屬于核苷類新藥，于2008年在美國獲批用于治療慢性乙型肝炎，2014年正式在我國上市用于慢性乙型肝炎的治療，本文就替諾福韋酯的腎損害進(jìn)行綜述如下。

1替諾福韋酯的抗病毒特點(diǎn)

TDF治療劑量為300 mg/d，口服易于被腸道吸收，吸收后水解為替諾福韋，活性代謝產(chǎn)物為替諾福韋二磷酸，是一種無核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其機(jī)制為通過競爭天然脫氧核糖底物及通過整合到DNA鏈終止延長而抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）及乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制。空腹口服TDF的生物利用度為25%，高脂飲食可略增加TDF生物利用度[3]。TDF適用于治療慢性乙肝成人和≥12歲的兒童患者。TDF在我國批準(zhǔn)上市時(shí)間較短，臨床中應(yīng)用的病例數(shù)據(jù)有限，但國外大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明TDF較其他核苷（酸）類藥物有較強(qiáng)的抗HBV療效以及低耐藥率，目前暫無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)出現(xiàn)替諾福韋酯耐藥事件，一項(xiàng)長期（240～288周）應(yīng)用TDF單藥抗病毒的研究顯示，所有病例均未出現(xiàn)HBV基因型和表型分析有TDF耐藥的證據(jù)[4]。

TDF與ADV結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，TDF 300 mg/d與大劑量ADF（30 mg，每日1次）療效相似[5]。TDF應(yīng)用于LAM耐藥患者中耐受性好，能改善患者病毒學(xué)、血清學(xué)及組織學(xué)。ETV與TDF均有強(qiáng)效、低耐藥的特點(diǎn)，但拉米夫定、恩替卡韋及替比夫定之間存在交叉耐藥位點(diǎn)，如果拉米夫定耐藥后，不適合換用ETV，而在LAM、ADV及ETV耐藥后，更換TDF抗病毒治療仍有效。葛瑛等[6]對57例LAM初治失敗后應(yīng)用LAM聯(lián)合ADV方案病毒學(xué)應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者，改用TDF（300 mg，每日1次）挽救方案，其效果較采用ETV（1 mg，每日1次）更佳，能更好地實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答。

研究顯示，核苷（酸）類藥物經(jīng)治的CHB患者，單用TDF或聯(lián)合其他核苷（酸）類藥物，不但能早期快速抑制HBV DNA復(fù)制，而且ALT復(fù)常率高，不良反應(yīng)少[7]。2017年歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)乙肝病毒感染臨床實(shí)踐指南推薦妊娠期替諾福韋為首選抗乙肝藥物[8]，TDF在妊娠期用藥的安全等級為B級[9]，已懷孕者如果其HBV DNA水平高于2×106 IU/ml（相當(dāng)于107拷貝/ml），建議在妊娠后6個(gè)月使用替比夫定或者提諾福韋酯治療來阻斷母嬰傳播。慢性乙型肝炎婦女妊娠早期（<12周）應(yīng)用TDF是比較安全的，不會(huì)增加妊娠失敗率[10]。根據(jù)香港威爾斯親王醫(yī)院的Chan HL調(diào)查，有學(xué)者認(rèn)為，對ALT水平正常，病毒載量高且HBeAg陽性的慢性HBV感染者，TDF+恩曲他濱聯(lián)合治療對病毒的抑制效果優(yōu)于TDF單藥治療[11]。

2替諾福韋酯的副作用

在HIV-1感染的婦女，美國疾病控制和預(yù)防中心建議，替諾福韋在產(chǎn)后1周婦女的乳汁標(biāo)本中可被檢出，這種暴露對哺乳期嬰兒的影響尚未明確，所以母親如果正在接受TDF治療，應(yīng)要求她們不要以母乳喂養(yǎng)嬰兒。

在終止核苷（酸）類藥物抗乙肝治療（包括TDF）的HBV感染患者中已有報(bào)告發(fā)生重度肝炎急性加重的病例，目前存在報(bào)告有乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的重度肝腫大現(xiàn)象（其中包括了致死病例）[12]。據(jù)報(bào)道TDF作為一線治療的毒副反應(yīng)發(fā)生率為21.9%[13]，胃腸道癥狀是TDF常見的副作用[14]，發(fā)生率為11%，可表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹。其次也有代謝紊亂（低磷、低鈣、乳酸性酸中毒）、呼吸困難、皮疹、肌肉骨骼及結(jié)締組織病、肝臟損害（脂肪肝、轉(zhuǎn)氨酶升高）等，在TDF的副作用中，臨床最受關(guān)注的是腎臟損害及其引起的相關(guān)毒副作用。

3 TDF腎功能損害觀點(diǎn)及其腎損害機(jī)制

TDF主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌聯(lián)合作用并通過腎臟排泄，經(jīng)人體吸收后70%～80%藥物以原型經(jīng)腎小球?yàn)V過，最后經(jīng)腎近曲小管主動(dòng)分泌后通過尿液排出體外，TDF在近端小管的腎毒性，可呈濃度依賴性。TDF腎毒性機(jī)制尚不完全明確，目前有兩種觀點(diǎn)。①腎毒性與線粒體活性受抑相關(guān)。目前已知線粒體的氧化磷酸化和能量代謝需nDNA及mtDNA編碼蛋白參與。有實(shí)驗(yàn)研究顯示，TDF在腎小管蓄積可直接損傷腎小管線粒體，可抑制 DNA 聚合酶γ（polγ）活性，從而引起線粒體mt DNA水平下降，影響nDNA和mtDNA編碼蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而使線粒體 DNA含量減少，影響氧化磷酸化過程，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，使近曲小管重吸和分泌功能下降，最終導(dǎo)致腎小管功能障礙和腎小管上皮細(xì)胞廣泛水腫、壞死及空泡形成[15-16]。此損害機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。②腎毒性與藥物動(dòng)力學(xué)作用相關(guān)。目前有動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)表明[17]，人體血藥濃度>160 ng/mL易引起腎損傷，而血藥濃度由給藥劑量、分布容積及腎臟排泄情況等綜合影響，這些藥動(dòng)學(xué)因素均可影響TDF的腎毒性。TDF腎損害可繼發(fā)骨損害，長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生，應(yīng)用替諾福韋酯過程中致腎損害中存在某些特殊危險(xiǎn)因素，包括用藥前有腎功能不全、服藥時(shí)間長、體重低，另外同時(shí)服用可增加替諾福韋酯血藥濃度的藥物，如丙磺舒、阿昔洛韋、利托那韋等藥物與TDF轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的MRP-4、MRP-2等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用，導(dǎo)致TDF內(nèi)流增加、外流減少，引起細(xì)胞內(nèi)聚集，增加了腎毒性[18]，與引起TDF相互作用的藥物（如去羥基酐）聯(lián)合用藥時(shí)，其相互作用機(jī)制尚未明確，較高的去羥基酐濃度可引起胰腺炎和神經(jīng)病變等不良反應(yīng)，以及合并其他可引起腎功能損害的基礎(chǔ)疾病，TDF的應(yīng)用均可加重其損傷。

近年來，研究觀察TDF可引起腎毒性相關(guān)的不良反應(yīng)，對于TDF對腎臟的損害包括腎功能不全、肌酐水平升高、低磷血癥、Fanconi綜合征以及腎功能衰竭等，一部分學(xué)者研究表明在一定劑量用藥范圍內(nèi)，其腎臟毒性反應(yīng)不顯著，且調(diào)整用藥或停藥后可改善。Herlitz等[19]的隨訪研究顯示急性腎損傷患者TDF停藥（20±26）個(gè)月后，大約50%患者腎功能恢復(fù)至基線水平，其他患者腎功能部分恢復(fù)，血肌酐（SCr）平均峰值從（5.6±3.8）mg/dl下降到（1.5±0.3）mg/dl，僅1例需透析4個(gè)月。同時(shí)國外研究顯示[20]，TDF相關(guān)腎損傷呈劑量依賴性，劑量越大，對腎臟損害的概率越高，既往有腎功能不全患者服用TDF后可導(dǎo)致腎損傷概率明顯增加。另外，兒童、老年人及低體質(zhì)量患者服用TDF后較易引發(fā)腎損傷。有報(bào)道替諾福韋酯與非甾體抗炎藥聯(lián)用可引起不可逆腎損害[21]。有研究顯示TDF對AIDS的抗病毒治療中，引起腎臟功能損傷，增加了尿素氮異常的發(fā)生率，而與肌酐、尿酸比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。另外，替諾福韋酯對乙型肝炎患者血清成纖維細(xì)胞生長因子-23（FGF-23）、β2-微球蛋白（β2-MG）、胱抑素-C（Cys-C）及視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）水平均具有升高作用，并且在FGF-23、β2-MG、Cys-C及RBP指標(biāo)異常的患者，其尿素氮（BUN）偏高，肌酐（Ccr）、腎小球率過濾（GFR）及無機(jī)磷（P）偏低。通過上述指標(biāo)的檢測，有助于預(yù)防或減少腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生，指導(dǎo)替諾福韋酯治療方案的調(diào)整[23]。

4 TDF腎損害的臨床表現(xiàn)

在應(yīng)用TDF抗感染治療中，臨床上腎功能損害表現(xiàn)為Fanconi綜合征，間質(zhì)性腎炎和急性腎衰竭。最常見的表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等反應(yīng)。服藥期間出現(xiàn)腎功能受損時(shí)，其尿液特點(diǎn)包括：低分子蛋白（如β2-MG）增加，蛋白尿、尿酸、尿葡萄糖、尿氨基酸升高，尿磷酸鹽重吸收異常等。此外，還常見伴有血尿酸、血β2-MG升高，血磷降低，血清碳酸氫鹽減少。與線粒體毒性相關(guān)的臨床表現(xiàn)包括，乳酸中毒、肝性脂肪變性、急性胰腺炎、腎近曲小管紊亂、周圍神經(jīng)病變及心肌病等[24]，另外有報(bào)道TDF可引起腎性尿崩癥[25]。

4.1 Fanconi 綜合征

Fanconi 綜合征又稱多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，可表現(xiàn)為腎性糖尿、氨基酸尿、高鈣尿癥、低磷血癥、低尿酸血癥、低鉀血癥、低鈣血癥等代謝紊亂，以及不同程度血肌酐升高和肌酐清除率下降，可并發(fā)骨骼異常及尿崩癥等。臨床診斷需滿足腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿3項(xiàng)指標(biāo)。

4.2間質(zhì)性腎炎和急性腎衰竭

間質(zhì)性腎炎又稱腎小管間質(zhì)性腎炎，是一種急性腎衰竭綜合征，主要影響腎小管及間質(zhì)組織。急性小管間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)各異，但典型表現(xiàn)是暫時(shí)性的與用藥或感染有關(guān)的急性腎衰伴或不伴有少尿。此類腎損傷患者多見于有基礎(chǔ)疾病以及自身體質(zhì)虛弱者，臨床中出現(xiàn)少尿或無尿，SCr快速升高，GFR 和肌酐清除率進(jìn)行性下降，水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等表現(xiàn)時(shí)需警惕出現(xiàn)腎功能衰竭，并盡早行血液透析治療。 臨床中半數(shù)以上腎衰竭患者伴有Fanconi綜合征。但并發(fā)腎衰竭病例少，大部分患者可在調(diào)整用藥劑量或停藥后腎損害表現(xiàn)緩解。

5 TDF腎損害的臨床對策

在應(yīng)用TDF期間定期檢測腎功能指標(biāo)如BUN、Ccr、GFR、血無機(jī)磷、尿酸、以及尿β2-MG、尿蛋白等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，早期發(fā)現(xiàn)腎功能尤其是腎小管功能損害，及時(shí)調(diào)整用藥，有助于預(yù)防或減少TDF相關(guān)腎功能損害及其導(dǎo)致的代謝性疾病。我國2015年慢乙肝抗病毒指南，建議服用TDF的患者應(yīng)每3～6個(gè)月復(fù)查腎功能，并檢測尿素氮、血磷及肌酐等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。對低磷血癥患者應(yīng)給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)磷治療，并避免同時(shí)應(yīng)用可引起腎毒性的藥物，如兩性霉素、膦甲酸鈉、慶大霉素或環(huán)孢素等。肌酐清除率<50 ml/min、血藥濃度過高以及與利托那韋、去羥肌苷聯(lián)合治療的患者應(yīng)調(diào)整替諾福韋的給藥劑量。腎衰竭患者可行透析治療，迅速降低替諾福韋血藥濃度。

綜上所述，TDF可用于慢性乙型肝炎抗病毒初治以及拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋治療不能獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答或出現(xiàn)相關(guān)耐藥變異患者的挽救治療，目前無臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)報(bào)道替諾福韋酯耐藥事件。TDF可快速強(qiáng)效抑制HBV復(fù)制并且具有高耐藥基因屏障，被2017歐肝指南推薦為慢性乙型肝炎治療的一線藥物。因此，隨著TDF在我國抗HBV感染患者中展開大量應(yīng)用，TDF在一段時(shí)期內(nèi)仍是HBV感染患者治療的最主要的有效用藥之一。替諾福韋酯的腎臟損害，以腎小管損害為主要表現(xiàn)。雖然較ADV少見，但臨床用藥中為避免引起腎功能損害及其進(jìn)一步發(fā)展，應(yīng)做到定期檢測腎小管功能的相關(guān)指標(biāo)，早期發(fā)現(xiàn)其毒性并進(jìn)行調(diào)整治療以避免造成腎小管不可逆損害及其引起的一系列腎臟損傷。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李金金，袁有斌.乙肝病毒載量與原發(fā)性肝癌的關(guān)系[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（7）：136-138.

[2]潘愛歡，郭銳華，老成康.阿德福韋酯和拉米夫定聯(lián)合治療肝炎后肝硬化的效果及安全性分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（15）：79-81.

[3]Lamorde M，Byakika-Kibwika P，Tamale WS，et al.Effect of food on the steady-state pharmacokinetics of Tenofovir and Emtricitabine plus Efavirenz in Ugandan adults[J].AIDS Res Treat，2012，2012：105980.

[4]Kitrinos KM，Corsa A，Liu Y，et al.No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2014，59：434-442.

[5]王霞，孫怡，鄭永紅.核苷類似物在慢性乙型肝炎抗病毒治療中的效果評價(jià)[J].山西醫(yī)藥雜志，2013，42（6）：644-647.

[6]葛瑛，李德明，范韞明.替諾福韋酯對抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答不佳的慢性乙型肝炎患者療效[J].中華內(nèi)科雜志，2014， 53（9）：697-700.

[7]黃明星，李新華，吳元?jiǎng)P.替諾福韋單獨(dú)與聯(lián)合其他核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者72周療效比較[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版），2014，35（4）：520-524.

[8]European Association for the Study of the Liver，european Association for the Study of the Liver.EASL 2017 clinical practice guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol，2017，67（2）：370-398.

[9]Fontana RJ.Side Effects of long—term oral antiviral therapyforhepatitis B[J].Hepotolgy，2009，49（5 Suppl）：S185-S195.

[10]方芳，劉敏，蔡晧東，等.妊娠早期核苷（酸）類藥物暴露后妊娠失敗的觀察[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（2）：73-76.

[11]周豪，溫曉玉.富馬酸替諾福韋酯治療ALT水平正常、HBV DNA高載量的HBeAg陽性HBV感染者[J].臨床肝膽病雜志，2014，30（5）：480.

[12]Kearney BP，F(xiàn)laherty JF，Shah J.Tenofovir disoproxil fumarate：clinical pharmacology and pharmacokinetics[J].Clin Phemmcokinet，2004，43（9）：595-612.

[13]陶思錚，白勁松，李重熙，等 .高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療艾滋病患者臨床毒副作用及療效動(dòng)態(tài)觀察[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2015，29（3）：267-270.

[14]李重熙，李玉葉，白勁松，等.HIV耐藥患者更換二線方案治療2年的療效及安全性評價(jià)[J].皮膚病與性病，2017， 39（2）：86-89.

[15]官麗倩，張仁芳.替諾福韋酯相關(guān)性腎毒性的研究進(jìn)展[J].世界臨床藥物，2014，35（7）：444-447.

[16]Izzedine H，Kheder Elfekih R，Housset P，et al.Adefovir dipivoxil-induced acute tubular necrosis and Fanconi syndrome in a renal transplant patient[J].AIDS，2009，23（4）：544-545.

[17]Rodriguez-Novoa S，Labarga P，Barreiro P，et al.Impair-ment in kidney tubular function in patients receiv-ing tenofovir is associated with higher tenofovirplasma concentration[J].AIDS，2010，24（7）：1064-1066.

[18]Rodriguez-Nóvoa S，Alvarez E，Labarga P，et al.Renal toxicity associated with tenofovir use[J].Expert Opin Drug Saf.2010，9（4）：545-559.

[19]Herlitz LC，Mohan S，Stokes MB，et al.Tenofovir nephrotoxicity：Acute tubular necrosis with distinctive clinical，pathological，and mitochondrial abnormalities[J].Kidney Int.2010， 78（11）：1171-7.

[20]Duarte-Rojo A，Heathcote EJ.Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in patients with chronic hepatitis B[J].Therap Adv Gastroenterol，2010，3（2）：107-119.

[21]顧欣.替諾福韋與非甾體抗炎藥聯(lián)用可能引起急性腎功能衰竭[J].中國處方藥，2006（5）：69-69.

[22]李虹，李超鋒，劉春禮，等.替諾福韋對腎臟功能的影響[J].臨床醫(yī)學(xué)，2013，33（8）：57-58.

[23]陳勇華，曹群奮，洪瓊懌.替諾福韋酯治療對慢性乙型肝炎患者血清FGF-23、β2-MG、Cys-C 及 RBP 水平的影響[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2017，22（7）：799-804.

[24]Petersen J，Buti M.Considerations for the long-term treatment of chronic hepatitis B with nucleos（t） ide analogs[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（6）：683-693.

[25]王文茜，潘國洪，伍三蘭.替諾福韋致范可尼綜合征文獻(xiàn)病例分析[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2017，19（4）：267-271.

（收稿日期：2018-01-02 本文編輯：閆 佩）