藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定及其意義

文/涂家生

藥用輔料是指制劑中除活性成分外其他成分的總稱，其在制劑的作用包括賦形、穩(wěn)定、改善依從性等，藥用輔料可影響藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性、依從性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。同時(shí)，有些輔料本身具有一定的生物活性，《中國藥典》2015年版和美國藥典（USP）中收載了一些藥輔同源的材料。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為控制藥用輔料質(zhì)量的重要措施，對(duì)于確保藥物制劑的性能和安全性具有重要意義。

藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為其質(zhì)量的重要衡量尺度，存在幾種情形：輔料企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、輔料企業(yè)和用戶的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)。

《中國藥典》收載的藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)包括凡例、正文、通則和技術(shù)要求，為國家標(biāo)準(zhǔn)，具有法律地位。藥典標(biāo)準(zhǔn)是門檻標(biāo)準(zhǔn)，在我國上市的藥品中使用的同一名稱的藥用輔料如不符合藥典標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)要求，應(yīng)證明其合理性。《中國藥典》輔料標(biāo)準(zhǔn)正文的起草是基于國內(nèi)已有藥用輔料的使用情況、供應(yīng)現(xiàn)狀或生產(chǎn)水平而修訂的。《中國藥典》輔料標(biāo)準(zhǔn)以嚴(yán)謹(jǐn)為根本，順應(yīng)醫(yī)學(xué)發(fā)展、分析技術(shù)發(fā)展和工業(yè)發(fā)展，不斷提高標(biāo)準(zhǔn)水平。例如，滑石粉作為重要的藥用輔料，其中的石棉殘留是一類致癌物質(zhì)，《中國藥典》2015年版中增加了石棉的檢測(cè)，對(duì)于保護(hù)患者具有重要意義。另一個(gè)重要的例子是聚山梨酯80（供注射用），其中油酸的比例達(dá)到98%，純度很高，對(duì)于注射給藥的安全性具有重要意義。

注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)在藥品行政管理部門登記的有效期標(biāo)準(zhǔn)（國際上為復(fù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)），是保證監(jiān)管機(jī)構(gòu)確認(rèn)其質(zhì)量的重要文件。不同企業(yè)的注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)可能有差別，一般情況下符合注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品均應(yīng)符合《中國藥典》現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。例如，不同供應(yīng)商的乳糖注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)有一定的差別，但一水乳糖必須符合《中國藥典》2015年版的乳糖標(biāo)準(zhǔn)。

供應(yīng)商和用戶的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)是生產(chǎn)企業(yè)為滿足用戶需求定制的輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，往往在注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上增加了功能相關(guān)性指標(biāo)(FRCs)。功能相關(guān)性指標(biāo)近年來逐漸被各國藥典考慮收載，已經(jīng)成為藥用輔料的重要質(zhì)量指標(biāo)。藥輔同源的物質(zhì)作為藥用輔料時(shí)，可以修訂與確保制劑性能的功能相關(guān)性指標(biāo)。

藥用輔料企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是藥用輔料的放行標(biāo)準(zhǔn)，往往是特定輔料的最高標(biāo)準(zhǔn)，輔料生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)根據(jù)不同的用途、使用要求針對(duì)同一輔料制定不同的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以滿足不同規(guī)格、不同級(jí)別的需求。

藥品監(jiān)管部門可以接觸到的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往是藥典標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)。同一企業(yè)的同一品種如果應(yīng)規(guī)格的物理特性變化其注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)可以采用同一標(biāo)準(zhǔn)，在標(biāo)示中增加分規(guī)格的FRCs的描述，對(duì)于不同級(jí)別注冊(cè)/登記標(biāo)準(zhǔn)往往不同級(jí)別不同標(biāo)準(zhǔn)。

藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)涵

藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)謹(jǐn)性應(yīng)遵循深入研究、淺出標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)理念。

藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)由定義（來源、制法）、性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定、標(biāo)示、類別、貯藏等組成。來源、制法是確定藥用輔料的合法來源的重要方面。藥用輔料合成過程中，一般不得使用苯。鑒別是區(qū)別真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目，鑒別方法應(yīng)具有區(qū)分力。目前，藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)代化的一個(gè)重要方面就是鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化。例如幾乎每種脂肪酸輔料都采用了氣相色譜法測(cè)定脂肪酸組成，并作為鑒別的重要項(xiàng)目。檢查項(xiàng)包括對(duì)藥用輔料的一般特性、安全性、功能相關(guān)性檢查。藥用輔料的安全性檢查，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的來源、制法，產(chǎn)品的降解情況，研究產(chǎn)品的純度、有關(guān)物質(zhì)和雜質(zhì)，在此基礎(chǔ)上建立檢查項(xiàng)目、方法、限度。有關(guān)物質(zhì)往往是輔料必然存在的物質(zhì)總稱，例如不同的脂肪酸，在檢查項(xiàng)中應(yīng)檢查其脂肪酸組成，根據(jù)使用途徑和生產(chǎn)水平設(shè)定限度，例如油酸和油酸（供注射用）的脂肪酸組成就有不同的要求。雜質(zhì)的內(nèi)容關(guān)注污染和使假摻雜，農(nóng)藥殘留、生物毒素、金屬元素污染是其重要方面。以金屬元素為例，USP和ICH頒布了金屬元素的要求，USP廢止了藥用輔料的通則<1232><1233>，頒布了具有強(qiáng)制性的通則<232><233>，盡管ICH要求在關(guān)聯(lián)制劑中總體要求金屬元素，但協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)中往往會(huì)有約定。出口歐洲的藥用輔料，往往要求農(nóng)藥殘留和生物毒素的檢查，因此，企業(yè)的放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包含此內(nèi)容。

藥用輔料的功能性指標(biāo)檢查是藥用輔料的特有項(xiàng)目，是保證關(guān)聯(lián)制劑性能的重要方面。目前，《中國藥典》2015年版通則<9601>已經(jīng)制定了不同輔料的功能性指標(biāo)研究指導(dǎo)原則。

對(duì)于使用途徑風(fēng)險(xiǎn)較高的藥用輔料應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性檢查。例如聚山梨酯80（供注射用），基于安全性考慮要求檢查脂肪酸組成中油酸的比例在98%以上，其符合傳統(tǒng)的聚山梨酯80的定義，但安全性檢查具有更高的要求。目前，符合該標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品已經(jīng)有兩三家企業(yè)生產(chǎn)，已經(jīng)在產(chǎn)品中得到使用，涵蓋了中藥、化學(xué)藥和生物制品，目前在藥審中心CDE（關(guān)聯(lián)審評(píng)）的制劑中，蛋白類藥物關(guān)聯(lián)制劑已經(jīng)有近30家企業(yè)的產(chǎn)品，證明在安全性提高的同時(shí)，其可以保證制劑性能。

含量測(cè)定是確定藥用輔料質(zhì)量的重要方面，但很多輔料的含量測(cè)定較復(fù)雜，因此，并不是每個(gè)輔料都有含量測(cè)定項(xiàng)。

藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)的重要性和適用性

我國藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)布的《藥用輔料登記資料要求（征求意見稿）》在原國家食品藥品監(jiān)管總局2016年第155號(hào)文的基礎(chǔ)上，對(duì)國內(nèi)外批準(zhǔn)制劑中已有使用歷史的藥用輔料按藥典收載情況進(jìn)行了細(xì)化分類，對(duì)已有藥典標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可酌情簡化申報(bào)資料。如對(duì)于美國藥典（USP）/歐洲藥典（EP）/英國藥典（BP）/日本藥局方（JP）已收載，但未在國內(nèi)上市制劑中使用的輔料和USP/EP/BP/JP已收載，《中國藥典》未收載的輔料，登記資料可不提供理化性質(zhì)、生產(chǎn)工藝開發(fā)、雜質(zhì)研究、功能特性研究、分析方法驗(yàn)證等內(nèi)容。因此，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否已收入藥典已被作為判定藥用輔料質(zhì)量一致性、工藝合理性、檢測(cè)方法穩(wěn)定性的重要依據(jù)。

由于存在來源、制法的差異，要證明是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行輔料標(biāo)準(zhǔn)的適用性研究具有重要意義。

在美國，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）要求符合USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料可以直接在藥品制劑中使用，而無須備案。USP最近正在推廣藥典論證（Verification），以論證所主張的輔料適用于美國藥典。

在歐洲，對(duì)于已在EP中收載的原料藥和藥用輔料可以向歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）申請(qǐng)歐洲藥典適用性認(rèn)證（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，CEP）。CEP 是 原 料藥和輔料的一種認(rèn)證程序，該程序適用于生產(chǎn)的和提取的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)、發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品及藥用輔料，但前提是該物質(zhì)被歐洲藥典所收載。CEP是原料藥、輔料進(jìn)入歐洲市場，可以被歐洲藥物制劑生產(chǎn)廠家合法使用的不同于歐盟藥品主文件（European Drug Master File，EDMF）的另一種注冊(cè)方式。如果擬上市藥品中使用的原料藥和藥用輔料獲得CEP證書，上市許可申請(qǐng)（Marketing Authorization Application，MAA） 可直接使用CEP，審評(píng)當(dāng)局不再對(duì)原料藥和藥用輔料的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)；如果上市藥品中使用的原料藥取得CEP證書，就可直接用于歐洲藥典協(xié)定公約成員國內(nèi)的藥物制劑生產(chǎn)廠家的藥品生產(chǎn)。

在我國，《中國藥典》對(duì)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的收載工作起步較晚，藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)的收載量在較長歷史階段始終維持較低水平。近年來，隨著藥用輔料的重要性被廣泛認(rèn)同，我國藥用輔料產(chǎn)業(yè)和藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究得到較快發(fā)展。與《中國藥典》2010年版比較，《中國藥典》2015年版收載藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載量由132種提高至270種，其中供注射用藥用輔料由3種提高至23種。目前，我國藥典已經(jīng)啟動(dòng)了藥用輔料適用性研究指導(dǎo)原則的起草工作并進(jìn)入審核階段。

藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)

由于藥用輔料的應(yīng)用是一個(gè)輔料應(yīng)用于若干藥物，因此，藥用輔料往往是國際性的。然而，不同國家/組織的藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，單一藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)往往難以實(shí)現(xiàn)國際通用性，因此，這種情況也有可能進(jìn)一步提高藥品研發(fā)成本、延長藥品研發(fā)周期、延緩藥品上市速度，甚至?xí)绊懶滤幦蛲缴鲜小SP、EP、JP成立的藥典協(xié)調(diào)組（Pharmacopoeal Discussion Group, PDG）， 經(jīng) 過 努 力，到2018年年底將完成30個(gè)輔料的正文標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)。

藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)具有重要意義。近年來，國家藥典委員會(huì)加強(qiáng)與USP、EP、JP等國際主流國家/組織藥典機(jī)構(gòu)的溝通交流，定期組織召開中美藥典論壇、中歐藥典研討會(huì)、中日藥典專題討論會(huì)等國際會(huì)議，為中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的國際協(xié)調(diào)奠定了良好基礎(chǔ)。未來，我國還應(yīng)建立專門的藥典標(biāo)準(zhǔn)國際協(xié)調(diào)溝通部門和機(jī)制，明確工作流程和具體實(shí)施方案，組織特定議題的雙邊和多邊協(xié)調(diào)會(huì)議，提高藥典標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)效率并推進(jìn)落實(shí)。

藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)正文制定的新動(dòng)向

我國藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)正文存在標(biāo)準(zhǔn)缺失、標(biāo)準(zhǔn)不完善和方法陳舊的問題。因此，科學(xué)構(gòu)建我國藥用輔料藥典標(biāo)準(zhǔn)體系非常重要。

增加正文收載?！吨袊幍洹?010年版有132個(gè)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)正文，2015年版收載270個(gè)。然而，我國有使用歷史的藥用輔料品種數(shù)量超過500個(gè)，收載數(shù)量仍顯不足。USP/NF收載輔料正文近560個(gè)。要研制生產(chǎn)出符合制劑性能的制劑，足夠多的藥用輔料品種種類是必需的，制定輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有利于保證藥品生產(chǎn)企業(yè)有輔料可用。

藥用輔料正文的現(xiàn)代化是正文新增和修訂工作的重點(diǎn)，其中鑒別項(xiàng)的現(xiàn)代化很重要，是區(qū)分真?zhèn)蔚闹匾?xiàng)目。已有的正文中很多采用對(duì)某一官能團(tuán)的化學(xué)鑒別技術(shù)，缺乏專屬性。隨著色譜技術(shù)、光譜技術(shù)的發(fā)展，紅外、色譜鑒別技術(shù)已經(jīng)得到應(yīng)用，然而不少藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)正文仍然為化學(xué)鑒別，因此，紅外鑒別、色譜保留時(shí)間鑒別已經(jīng)成為藥用輔料鑒別的重要方法。

在藥典輔料標(biāo)準(zhǔn)正文中，新方法的使用得到推廣，例如核磁共振在檢查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的檢測(cè)等。

藥用輔料是藥品中的重要成分，盡管不是活性成分，但對(duì)制劑性能的影響是不言而喻的。在一定程度上，藥物制劑中的藥用輔料質(zhì)量（特別是規(guī)格、級(jí)別）是藥品的核心，在一致性評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)有原研企業(yè)專門定制其輔料，成為仿制的重要門檻。

藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的推進(jìn)，讓業(yè)界充分認(rèn)識(shí)了藥用輔料的意義，必將推動(dòng)藥用輔料的發(fā)展。合理制定藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，可有利于保證藥用輔料本身和制劑的安全性，并使功能性指標(biāo)符合關(guān)聯(lián)制劑的性能。