中國女性患者溴隱亭陰道給藥治療高催乳素血癥有效性和安全性的Meta分析

袁洪波　張伶俐　楊春松　劉硯韜

中圖分類號 R984 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0111-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.28

摘 要 目的：系統(tǒng)評價中國女性患者溴隱亭陰道給藥治療高催乳素血癥的有效性和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Liabrary、Excerpta Media Database、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc），收集中國女性患者采用溴隱亭口服片陰道給藥（試驗組）對比溴隱亭口服給藥（對照組）治療高催乳素血癥的隨機(jī)對照試驗（RCT）。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究提取資料并按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件對血清泌乳素（PRL）水平、月經(jīng)改善率、妊娠恢復(fù)率、溢乳消失率、消化道不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16項RCT，合計1 175例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.14，95%CI（0.09，0.23），P<0.001]、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.32，95%CI（0.11，0.90），P=0.03]顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者血清PRL水平[MD=0.24，95%CI（-0.94，1.41），P=0.69]、月經(jīng)改善率[RD=0.04，95%CI（-0.04，0.11），P=0.32]、妊娠恢復(fù)率[RD=0.01，95%CI（-0.08，0.10），P=0.84]、溢乳消失率[RD=0.05，95%CI（-0.03，0.13），P=0.20]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：溴隱亭陰道給藥與口服給藥相比，在療效方面無顯著差異，在消化道不良反應(yīng)率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)率方面存在明顯優(yōu)勢，安全性更高，建議開發(fā)陰道給藥的溴隱亭制劑。

關(guān)鍵詞 溴隱亭；陰道給藥；口服給藥；系統(tǒng)評價；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effectiveness and safety of bromocriptine by vaginal delivery in the treatment of hyperprolactinemia in Chinese female patients， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， The Cochrane Liabrary， Excerpta Medica Database， Chinese Journal Full-text Database， Wanfang Database and China Bxdxiology Medicine disc， randomized controlled trials （RCTs） about bromocriptine oral tablets by vaginal delivery （trial group） vs. bromocriptine by oral administration （control group） in the treatment of bromocriptine in Chinese female patients were collected. After data extraction， quality evaluation of included studies with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis of serum level of Prolactin levels， the rate of menstruation improvement， the rate of pregnancy recovery， the rate of galactorrhea disappearance， the incidence of ADR in digestive tract and the incidence of ADR in nervous system was conducted by using Rev Man 5.1 statistical software. RESULTS： A total of 16 RCTs were included， involving 1 175 patients. The results of Meta-analysis showed that the incidence of ADR in digestive tract [OR=0.14，95%CI（0.09， 0.23），P<0.001] and ADR in nervous system [OR=0.32，95%CI（0.11， 0.90），P=0.03] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. There was no statistical significance in serum level of PRL [MD=0.24，95%CI （-0.94， 1.41），P=0.69]， the rate of menstruation improvement [RD=0.04，95%CI （-0.04， 0.11），P=0.32]， the rate of pregnancy recovery [RD=0.01，95%CI （-0.08， 0.10），P=0.84] or the rate of galactorrhea disappearance [RD=0.05，95%CI （-0.03， 0.13），P=0.20] between 2 groups. CONCLUSIONS： Compared with oral administration， bromocriptine by vaginal delivery has no significant difference in therapeutic efficacy but has obvious advantages in the incidence of ADR in digestive tract and in nervous system and better safety. It is suggested to development the special vaginal delivery preparation of bromocriptine.

KEYWORDS Bromocriptine；Vaginal delivery；Oral administration； Systematic evaluation； Effectiveness； Safety； Meta-analysis

高催乳素血癥（Hyperprolaceinemia，HPRL）是由多種因素導(dǎo)致垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌過多的血清泌乳素（Prolactin，PRL）引起的下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)所致的內(nèi)分泌疾病。該病多發(fā)于女性，亦見于男性。HPRL臨床上多表現(xiàn)為閉經(jīng)、溢乳、不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)、性功能障礙等癥[1-2]。不同檢測人群中HPRL的發(fā)病率不盡相同，在未經(jīng)選擇的正常人群中，HPRL發(fā)病率為0.4%；而在計劃生育門診人群中，HPRL的發(fā)病率為5%[3]。

引起HPRL的原因可歸納為生理性、藥理性、病理性和特發(fā)性4類。HPRL的治療可分為藥物、手術(shù)和放療治療，臨床以藥物治療為主。溴隱亭是第一個用于臨床的多巴胺激動藥，是目前臨床上用于治療HPRL的常規(guī)藥物，據(jù)中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組2016年發(fā)布的《女性高催乳素血癥診治共識》可知，口服溴隱亭治療HPRL可使60%～80%的患者血清PRL水平降至正常、異常泌乳消失或減少，80%～90%的患者恢復(fù)排卵月經(jīng)，70%的患者生育[4]?？诜咫[亭治療HPRL雖然治療效果良好，但仍有10%～18%的患者對溴隱亭不敏感或不耐受，出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)癥狀[4]。

為了減少溴隱亭的不敏感或不耐受所導(dǎo)致的不良反應(yīng)癥狀，更好地發(fā)揮其治療效果，近年來國內(nèi)外出現(xiàn)了大量溴隱亭陰道給藥與口服給藥的對照研究。莫琳玲等[5]研究認(rèn)為溴隱亭陰道給藥與口服給藥治療HPRL合并不孕，二者療效差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義；而林靜等[6]研究認(rèn)為溴隱亭陰道給藥的療效顯著優(yōu)于口服給藥的療效。目前尚無溴隱亭陰道給藥與口服給藥的Meta分析。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了溴隱亭陰道給藥對比口服給藥治療HPRL的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 血清PRL水平>25 ng/mL（1.12 nmol/L）伴有溢乳、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、無排卵和不孕等臨床癥狀，確診為HPRL的正常育齡期中國女性患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者采用溴隱亭口服片陰道給藥，對照組患者溴隱亭口服給藥，試驗組患者劑量為1.25～5 mg/次，對照組劑量不超出《女性高催乳素血癥診治共識》劑量要求，療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：血清PRL水平、月經(jīng)改善率、妊娠恢復(fù)率、溢乳消失率；安全性指標(biāo)：消化道不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無對照的研究；②同一作者的研究排除舊研究選用最新的研究；③重復(fù)的文獻(xiàn)；④綜述和病例報告；⑤非RCT；⑥數(shù)據(jù)不完整的研究；⑦非中國女性患者。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Liabrary、Excerpta Medica Database（Embase）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Database）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMdisc），檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年8月。中文檢索詞：“高催乳素血癥”“溴隱亭”“溴隱?！薄巴庥谩薄瓣幍馈?；英文檢索詞：“Hyperprolactinemia”“Bromocriptine”“Administration”“Intravaginal”。均采用主題詞加自由詞的檢索方式。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價與資料提取

由兩位研究者獨立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或與第三位研究者協(xié)商解決。按照Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1.0對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價，具體包括以下6個方面：1）具體隨機(jī)分配方法；2）分配方案是否隱藏；3）是否采用盲法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）是否選擇性報告研究結(jié)果；6）其他偏倚來源。并運用Jadad評分量表對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行定量評價[7]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。首先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，根據(jù)I 2值及P值來判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[8]。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；分類變量采用率差（RD）、比值比（OR）、相對危險比（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究基本信息

按照相應(yīng)的檢索詞檢索，初檢出文獻(xiàn)136篇，排除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)54篇后，余82篇；閱讀標(biāo)題和摘要后排除明顯不符合納入條件的文獻(xiàn)，剩22篇；進(jìn)一步閱讀全文，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入16篇（項）研究[5-6，9-22]，合計1 175例患者，其中試驗組589例，對照組586例。試驗組患者陰道給藥劑量為1.25～5 mg/次，每晚1次；對照組患者給藥劑量為1.25～7.5 mg/次，1～3次/d，療程均為1～6個月。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

16項研究[5-6，9-22]均為RCT，均為中文文獻(xiàn)。16項研究均只有隨機(jī)字樣，但具體方法不明；均未描述分配方案隱藏、盲法；均使用Jadad評分量表進(jìn)行質(zhì)量評價，得分為0～2分，所納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，詳見表1。納入研究偏倚風(fēng)險見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果見圖4。

2.3.1 血清PRL水平 11項研究[6，10-17，19，22]報道了血清PRL水平（合計930例患者），各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=2%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，兩組患者血清PRL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.24，95%CI （-0.94，1.41），P=0.69]。詳見圖4A。

將各項研究按患者血清PRL水平的觀測時間點進(jìn)行亞組分析。結(jié)果，試驗組患者在1個月的血清PRL水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者在第7 d、15 d、2個月的血清PRL水平相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，詳見表2。

2.3.2 月經(jīng)改善率 7項研究[6，9-10，12-13，16，18] （共計患者480例）報道了月經(jīng)改善率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.45，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，兩組患者月經(jīng)改善率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [RD=0.04，95%CI （-0.04，0.11），P=0.32]。詳見圖4B。

2.3.3 妊娠恢復(fù)率 7項研究[5，9，12，16，18，20，22] （共計312例患者）報道了妊娠恢復(fù)率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，兩組患者妊娠恢復(fù)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [RD=0.01，95%CI （-0.08，0.10），P=0.84]。詳見圖4C。

2.3.4 溢乳消失率 7項研究[5-6，9-10，16，12，18]（共計312例患者）報道了溢乳消失率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.63，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，兩組患者溢乳消失率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RD=0.05，95%CI（-0.03，0.13），P=0.20]。詳見圖4D。

2.3.5 消化道不良反應(yīng)發(fā)生率 7項研究[6，9，13，16，18-19，21]（共計445例患者）報道了消化道不良反應(yīng)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.09，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，試驗組患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.14，95%CI（0.09，0.23），P<0.001]。詳見圖4E。

2.3.6 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率 4項研究[9，13，16，21]（共計305例患者）報道了神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.83，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。結(jié)果顯示，試驗組患者神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.32，95%CI（0.11，0.90），P= 0.03]。詳見圖4F。

2.4 納入研究發(fā)表偏倚

各研究血清PRL水平、月經(jīng)改善率、妊娠恢復(fù)率、溢乳消失率、消化道不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析的Eggers檢驗P均>0.05，提示無明顯發(fā)表偏倚，詳見表3。

3 討論

HPRL是由于各種原因?qū)е卵錚RL水平異常升高（>25 ng/mL ），臨床特征為溢乳及月經(jīng)紊亂、不育、頭痛等。引起HPRL的原因很多，包括腫瘤、炎癥、創(chuàng)傷等因素，以垂體催乳素瘤為最常見原因。溴隱亭對功能性或腫瘤引起的血清PRL水平升高均能產(chǎn)生抑制作用，有效降低催乳素水平，縮小垂體瘤體積[23]，使閉經(jīng)-泌乳婦女月經(jīng)和生育能力得以恢復(fù)?？诜咫[亭迅速從胃腸道吸收，其中90%經(jīng)肝臟首關(guān)效應(yīng)代謝[24]，服后3 h 達(dá)高峰水平，半衰期為3.3 h，因口服常致惡心、頭痛、眩暈、疲勞、便秘、直立性低血壓等消化道及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，部分患者因不良反應(yīng)明顯而無法堅持系統(tǒng)治療[9-10]。經(jīng)陰道給藥后，溴隱亭幾乎全部可經(jīng)陰道吸收[23]，且完全避開了肝臟首關(guān)效應(yīng)。

本研究是以血清PRL水平、月經(jīng)改善率、妊娠恢復(fù)率、溢乳消失率、消化道不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評價溴隱亭陰道給藥治療HPRL的有效性和安全性，結(jié)果顯示：在有效性方面，溴隱亭陰道給藥與口服給藥比較，在月經(jīng)改善率、妊娠恢復(fù)率、溢乳消失率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；在血清PRL水平方面，陰道給藥療效隨給藥時間延長，有逐步優(yōu)于口服給藥的趨勢。在安全性方面，溴隱亭陰道給藥消化道不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于口服給藥，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與以下因素有關(guān)：溴隱亭陰道給藥，不直接通過肝臟代謝，藥物可經(jīng)陰道吸收，入血濃度持續(xù)升高，可維持較長作用時間，可以在獲得口服給藥同樣療效的情況下，最大程度地減少消化道不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，還可減少用藥量，提高患者的依從性，減少因不良反應(yīng)所致的中斷用藥，從而縮短療程，提高患者康復(fù)率。

綜上所述，溴隱亭陰道給藥與傳統(tǒng)口服給藥比較，在療效方面無顯著差異，在消化道不良反應(yīng)率、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)率方面存在明顯優(yōu)勢，安全性更高，建議開發(fā)陰道給藥的溴隱亭制劑。

本研究存在的局限性：（1）只納入中文文獻(xiàn)，存在選擇偏倚的可能；（2）納入的16項研究均只有隨機(jī)字樣，具體方法不明，均未描述分配方案隱藏、盲法，存在選擇偏倚、實施偏倚及測量偏倚的可能；（3）所納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；（4）所納入的研究均為回顧性研究，沒有前瞻性研究；（5）陰道給藥血清PRL水平隨時間延長，有逐步優(yōu)于口服給藥的趨勢，但是否呈時間-劑量關(guān)系，還需大量的研究予以證實。因此，本研究所得結(jié)論需謹(jǐn)慎對待。

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（收稿日期：2017-05-23 修回日期：2017-10-30）

（編輯：劉 柳）