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    曲美他嗪對高血壓性心臟病患者心肌重構(gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響

    2018-10-19 04:54:02武文君宣玲汪朝暉王廷濤高蘭蘭沙莎
    中國藥房 2018年1期
    關(guān)鍵詞:高血壓性心臟病曲美他嗪氧化應(yīng)激

    武文君 宣玲 汪朝暉 王廷濤 高蘭蘭 沙莎

    中圖分類號(hào) R453.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)01-0089-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.23

    摘 要 目的:前瞻性研究曲美他嗪對高血壓性心臟病(簡稱高心?。┗颊咝募≈貥?gòu)和氧化應(yīng)激水平的影響,為該藥用于高心病的臨床治療提供參考。方法:選取我院2014年1月-2016年6月收治的高心病患者82例,根據(jù)抽簽法隨機(jī)分為對照組和觀察組,各41例。對照組患者給予常規(guī)高心病化學(xué)藥物(降壓藥、降脂藥、降糖藥、抗血小板藥等)治療;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上再給予曲美他嗪20 mg,tid。療程均為3個(gè)月。于治療前和治療3個(gè)月后,比較兩組患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室重量指數(shù)(LVMI)和血清中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)水平變化,并觀察其不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果:治療前,兩組患者各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,兩組患者SBP、DBP較治療前顯著降低(P<0.01),但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者NYHA心功能分級(jí)較治療前以及兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組LVESD、LVEDD、LVMI較治療前顯著降低(P<0.05),LVEF較治療前顯著升高(P<0.05),且觀察組LVEDD、LVMI顯著低于對照組(P<0.05);對照組僅SOD水平較治療前顯著降低,而觀察組GSH-Px 、SOD水平較治療前均顯著升高,MDA、ROS水平均顯著降低,且觀察組MDA、ROS水平顯著低于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)事件發(fā)生。結(jié)論:曲美他嗪可改善高心病患者的心肌重構(gòu)、降低其氧化應(yīng)激水平,且安全性較好。

    關(guān)鍵詞 曲美他嗪;高血壓性心臟?。恍募≈貥?gòu);氧化應(yīng)激

    ABSTRACT OBJECTIVE: To prospectively study the effects of trimetazidine on myocardial remodeling and oxidative stress in patients with hypertensive heart disease (HHD), in order to provide reference for clinical treatment of HHD. METHODS: Eighty-two HHD patients were selected from our hospital during Jan. 2014-Jul. 2016, and they were divided into control group and observation group by sortition randomization method, with 41 cases in each group. Control group received routine HHD chemical drug (antihypertensive drugs, lipid-lowering drugs, hypoglycemic agents and antiplatelet drugs, etc.) therapy. Observation group was additionally given trimetazidine 20 mg, tid, on the basis of control group. Both groups were treated for 3 months. Before treatment and after 3 months of treatment, SBP, DBP, New York Heart Association (NYHA) cardiac function grade, LVEF, LVESD, LVEDD, LVMI and the levels of GSH-Px, SOD, MDA and ROS were compared between 2 group. The occurrence of ADR was observed in 2 groups. RESULTS: Before treatment, there was no statistical significance in each index between 2 groups (P>0.05). After 3 months of treatment, SBP and DBP of 2 groups were decreased significantly compared to before treatment (P<0.01); there was no statistical significance between 2 groups (P>0.05). There was no statistical significance in NYHA cardiac function grade compared to before treatment or between 2 groups (P>0.05). LVESD, LVEDD and LVMI of observation group were decreased significantly compared to before treatment (P<0.05); LVEF was increased significantly compared to before treatment (P<0.05); LVEDD and LVMI of observation group were significantly lower than control group (P<0.05). Compared to before treatment, SOD level of control group was decreased significantly, while the levels of GSH-Px and SOD in observation group were increased significantly; MDA and ROS of observation group were significantly lower than those of control group, with statistical significance (P<0.05). No obvious ADR was found in 2 groups. CONCLUSIONS: Trimetazidine can improve cayocardial remodeling and reduce oxidative stress level of HHD patients with good safety.

    KEYWORDS Trimetazidine; Hypertensive heart disease; Myocardial remodeling; Oxidative stress

    心肌重構(gòu)是指心肌在壓力或容量負(fù)荷過大時(shí),出現(xiàn)心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化和心肌細(xì)胞凋亡等改變,進(jìn)而出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心肌質(zhì)量增加,是高血壓性心臟?。ê笪暮喎Q高心病)發(fā)病的重要病理機(jī)制[1]。隨著心肌重構(gòu)的逐漸發(fā)展,最終可能導(dǎo)致心力衰竭(后文簡稱心衰)的發(fā)生[2],嚴(yán)重影響患者的生命健康。而氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、自身免疫激活、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂等均是促進(jìn)患者心肌重構(gòu)和心衰發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制[3]。在多種機(jī)制的共同作用下,可不斷促進(jìn)高心病甚至心衰的出現(xiàn)。曲美他嗪作為心肌營養(yǎng)藥物,其適應(yīng)證主要為心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療,以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療,但曲美他嗪目前在臨床中已廣泛應(yīng)用于各類心臟疾病的治療[4-7]。目前研究認(rèn)為,曲美他嗪對心肌重構(gòu)具有一定的改善作用,且可能具有一定抗氧化應(yīng)激作用[4-5]。故本研究擬通過使用曲美他嗪治療高心病患者,前瞻性地觀察其對高心病患者心肌重構(gòu)及氧化應(yīng)激水平的影響,為其用于高心病的臨床治療提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):符合中國高血壓防治指南修訂委員會(huì)《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為高心病的患者,具體為有高血壓病史且心臟彩超提示室間隔厚度≥12 mm[8]。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、肺源性心臟病、風(fēng)濕性心瓣膜病、擴(kuò)張型心肌病或甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病等患者;②嚴(yán)重肝、腎功能不全者;③合并帕金森病患者;④合并自身免疫病患者;⑤合并惡性疾病者。

    1.2 研究對象

    根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),最終入選研究患者共包括2014年1月-2016年6月我院收治的高心病患者82例。每位患者進(jìn)入研究后,采用抽簽法決定入選組別,最終入選治療組和對照組患者各41例。觀察組包括男24例、女17例,年齡58~83歲,平均年齡(70.12±10.06)歲,高血壓病程(4.23±1.36)年;對照組包括男22例、女19例,年齡60~86歲,平均年齡(71.54±11.31)歲,高血壓病程(4.38±1.55)年。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過,所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

    1.3 治療方法

    對照組患者均根據(jù)《中國高血壓防治指南2010》[8],根據(jù)患者血壓、血脂、血糖等情況給予必要的降壓藥物(根據(jù)患者情況包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑等)、他汀類藥物(如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀等)、降糖藥物(如胰島素、雙胍類、磺脲類、葡萄糖苷酶抑制劑等)治療,以及抗血小板藥(阿司匹林或氯吡格雷等)。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上,另外給予鹽酸曲美他嗪片[施維雅(天津)制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字號(hào):H20055465,規(guī)格:20 mg/片],tid,每次1片。兩組患者均維持治療3個(gè)月。

    1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    1.4.1 門診隨訪及血壓觀察 所有患者在治療前均記錄其血壓(BP)值,BP值以收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)表示。開始治療后,每月門診復(fù)診至少1次,并測量記錄其BP值。以上BP值均為患者至少靜坐15 min后,使用水銀血壓計(jì)測量右上臂所得,每次測量3次,每次間隔1 min,取3次平均值為該次BP值,以BP<140/90 mmHg即為血壓達(dá)標(biāo)。每次復(fù)診根據(jù)患者BP值,結(jié)合患者家庭自測血壓情況,必要時(shí)調(diào)整降壓方案。

    1.4.2 臨床心功能評(píng)估 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后均進(jìn)行紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)評(píng)估[9]:Ⅰ級(jí),存在心臟病,但日?;顒?dòng)不受限制;Ⅱ級(jí),體力活動(dòng)輕度受限,休息時(shí)無癥狀,一般體力活動(dòng)可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛;Ⅲ級(jí),體力活動(dòng)明顯受限,休息時(shí)無癥狀,但小于一般體力活動(dòng)即可出現(xiàn)心衰的癥狀;Ⅳ級(jí),安靜時(shí)也出現(xiàn)心衰癥狀,體力活動(dòng)后加重。

    1.4.3 超聲心動(dòng)圖檢查 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后,均采用美國Phllip公司的彩色多普勒超聲診斷儀進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查,使用S3探頭,頻率2.5 MHz?;颊呷∽髠?cè)臥位,測定左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及心室重構(gòu)指標(biāo)[包括左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室重量指數(shù)(LVMI)]。超聲心動(dòng)圖檢查均由同一位超聲醫(yī)師完成。

    1.4.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測 兩組患者在治療前及治療3個(gè)月后,分別抽取靜脈血,離心后取血清,保存于-80 ℃,用于檢測氧化應(yīng)激指標(biāo)[包括谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和活性氧(ROS)]水平。采用比色法檢測GSH-Px水平,黃嘌呤氧化酶法測定SOD水平,硫代巴比妥酸法測定MDA水平,化學(xué)熒光法檢測ROS水平,具體操作根據(jù)相應(yīng)試劑盒說明書進(jìn)行。GSH-Px、SOD、MDA、ROS試劑盒均購自南京建成生物工程研究所(貨號(hào)依次為A005、A001-3、A003-1、E004)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示,兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);有序多分類資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者血壓觀察情況

    治療前,兩組患者的SBP、DBP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.497、0.346)。治療3個(gè)月后,兩組患者的SBP、DBP較治療前均顯著降低(P<0.01),但兩組間差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.184、0.203),結(jié)果見表1。

    2.2 NYHA心功能分級(jí)結(jié)果

    治療前,兩組患者的NYHA心功能分級(jí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,兩組患者NYHA心功能分級(jí)較治療前以及兩組間比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表2。

    2.3 心肌重構(gòu)指標(biāo)測定結(jié)果

    治療前,兩組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、LVMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,對照組患者的LVEF、LVESD、LVEDD、LVMI較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而觀察組的LVEF較治療前顯著升高(P<0.05),LVESD、LVEDD、LVMI較治療前均顯著降低(P<0.05);觀察組的LVEDD、LVMI較對照組顯著降低(P<0.05),LVEF、LVESD較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),結(jié)果見表3。

    2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的測定結(jié)果

    治療前,兩組患者的GSH-Px、SOD、MDA、ROS水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后,對照組僅MDA水平較治療前顯著降低(P=0.043),而觀察組GSH-Px(P<0.001)、SOD(P=0.025)水平較治療前均顯著升高,MDA(P=0.017)、ROS(P=0.028)水平較治療前顯著降低;觀察組GSH-Px(P=0.011)、SOD(P=0.037)水平較對照組顯著升高,而MDA(P=0.015)、ROS(P=0.006)水平較對照組顯著降低,結(jié)果見表4。

    2.5 不良反應(yīng)

    對照組有1例患者在服藥2 d后出現(xiàn)惡心感,無嘔吐,2 d后癥狀自行消失;兩組患者均未出現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)不能等帕金森癥狀;未見患者發(fā)生過敏反應(yīng)。

    3 討論

    目前,我國高血壓的發(fā)病率逐漸升高,現(xiàn)已成為我國中老年人最常見的疾病之一[10]。長期的高血壓引起全身小動(dòng)脈痙攣、狹窄,導(dǎo)致周圍血管阻力增高。為維持心排出量,左心室壓力負(fù)荷增大,出現(xiàn)代償性增高,病理上表現(xiàn)為心肌肥大和間質(zhì)纖維化,進(jìn)而導(dǎo)致心肌重構(gòu)形成。隨著心肌重構(gòu)的逐漸發(fā)展,心功能出現(xiàn)下降,形成高心病[11-12]。隨著疾病的進(jìn)展,患者可能出現(xiàn)心衰,從而嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。目前,高血心病心肌重構(gòu)的具體機(jī)制仍未完全明確。已有大量研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激作用與高血壓及高心病等心血管疾病關(guān)系密切[13-14],氧化應(yīng)激可能會(huì)引起并促進(jìn)高血壓的進(jìn)展,而高血壓可能進(jìn)一步促進(jìn)了機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展的可能機(jī)制有[15-17]:(1)過氧化物滅活一氧化氮(NO)等血管擴(kuò)張因子,并生成促進(jìn)血管收縮的過氧化產(chǎn)物;(2)消耗NO,并促進(jìn)O2-生成,引起O2-/NO比例失衡,導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮功能損傷;(3)通過改變內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮,同時(shí)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度促進(jìn)血管收縮,造成血管平滑肌損傷;(4)增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性;(5)刺激炎癥發(fā)生。長期高血壓作用下,心肌壓力負(fù)荷增加,發(fā)生心肌重構(gòu)、心臟擴(kuò)大等改變,導(dǎo)致高心病的出現(xiàn)。

    曲美他嗪作為心肌營養(yǎng)藥物,目前已獲得廣泛的臨床應(yīng)用,其主要是通過促進(jìn)心肌細(xì)胞由脂肪代謝轉(zhuǎn)為葡萄糖代謝,盡可能保證三磷酸腺苷(ATP)的足量產(chǎn)生,從而達(dá)到對心肌的保護(hù)作用。而抗氧化應(yīng)激、保護(hù)細(xì)胞膜可能是曲美他嗪發(fā)揮作用的重要機(jī)制[7]。

    NYHA心功能分級(jí)是臨床上最常用的、簡易的評(píng)估心功能的方法,判斷依據(jù)主要依靠臨床癥狀。LVEF是目前最常用的心功能指標(biāo),正常人LVEF應(yīng)大于50%。當(dāng)心功能不足時(shí),LVEF常出現(xiàn)下降。在本研究中,觀察組在使用曲美他嗪后LVEF較治療前升高,但較對照組仍無顯著變化,NYHA心功能分級(jí)在治療前后亦無顯著差異。分析其原因,筆者考慮可能有以下兩點(diǎn):(1)本研究中的高心病患者大多數(shù)心功能仍為正常水平,因此體現(xiàn)出治療后兩組患者心功能的改善療效差異并不顯著;(2)高心病患者在早期其心室收縮功能變化并不明顯,而且LVEF的影響因素較多,因此高心病早期患者的LVEF與正常人并無顯著差異[11]。LVESD、LVEDD分別是評(píng)估左心室收縮和舒張功能的指標(biāo),LVMI可用于評(píng)價(jià)左室肥厚程度。綜合以上指標(biāo),可在一定程度上評(píng)估患者心肌重構(gòu)的水平。在本研究中,經(jīng)曲美他嗪治療后,患者的LVESD、LVEDD較治療前均出現(xiàn)了較為顯著的改善;但其中LVESD較常規(guī)治療的患者變化并不明顯,而曲美他嗪治療患者的LVEDD則較常規(guī)治療患者顯著下降。該結(jié)果提示,曲美他嗪可顯著改善高心病患者的左心室舒張功能,但目前的結(jié)果尚未發(fā)現(xiàn)其對收縮功能有明顯作用。究其原因,可能與研究納入的對象大多為高心病早期患者,收縮功能損傷尚不明顯有關(guān)。但在高心病患者中,舒張功能常比收縮功能更早受損,因而藥物對舒張功能的改善亦表現(xiàn)更為明顯[18]。

    為進(jìn)一步探討曲美他嗪對高心病患者心肌重構(gòu)的改善是否與藥物的抗氧化應(yīng)激作用相關(guān),筆者也對患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行了分析。GSH-Px是一種過氧化物分解酶,可將有毒的過氧化物還原成無毒的羥基化合物,并促進(jìn)過氧化氫分解,從而發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞膜的作用;SOD被稱為人體內(nèi)的“垃圾清道夫”,具有清除自由基的作用,可保護(hù)和修復(fù)受損細(xì)胞;MDA作為膜脂質(zhì)氧化的重要產(chǎn)物,可加劇細(xì)胞膜損傷,具有細(xì)胞毒性;ROS是最經(jīng)典的氧化標(biāo)記物,其可通過介導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死[19]。本研究結(jié)果提示,經(jīng)曲美他嗪治療后,患者的抗氧化標(biāo)記物GSH-Px、SOD的水平較對照組以及自身治療前均顯著升高,而氧化標(biāo)記物MDA、ROS的水平較對照組以及自身治療前均顯著降低。這提示,曲美他嗪在改善高心病患者心肌重構(gòu)的同時(shí),患者氧化應(yīng)激水平下降,抗氧化能力增強(qiáng)。因此,曲美他嗪的抗氧化應(yīng)激作用可能是藥物改善高心病心肌重構(gòu)的機(jī)制之一。

    綜上所述,曲美他嗪對高心病患者的心肌重構(gòu)具有一定的改善作用,其作用機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激相關(guān),但具體的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。但根據(jù)本研究結(jié)果及結(jié)合已有的研究,提示曲美他嗪作為心肌保護(hù)藥,在高心病患者的治療中具有較好的應(yīng)用價(jià)值,且安全性較好。

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    (收稿日期:2017-04-19 修回日期:2017-11-17)

    (編輯:林 靜)

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