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    制川烏凝膠膏劑基質(zhì)處方優(yōu)化及體外釋放研究

    2018-10-19 04:54吳璐吳維剛江亭王希霖楊華生
    中國藥房 2018年1期

    吳璐 吳維剛 江亭 王希霖 楊華生

    中圖分類號(hào) R283 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)01-0037-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.10

    摘 要 目的: 優(yōu)化制川烏凝膠膏劑基質(zhì)處方工藝并考察其體外釋放特性。方法:以初黏力、剝離強(qiáng)度、感官評(píng)價(jià)的綜合評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化制川烏凝膠膏劑基質(zhì)中聚丙烯酸鈉(NP700)、甘羥鋁、酒石酸、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)的比例。采用改良的Franz擴(kuò)散池法,以制川烏中6種酯型生物堿[苯甲酰新烏頭原堿(BM)、苯甲酰烏頭原堿(BA)、苯甲酰次烏頭原堿(BH)、新烏頭堿(MT)、次烏頭堿(HT)、烏頭堿(AT)]的累積釋放量為評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行制川烏凝膠貼膏劑的體外釋放試驗(yàn)。結(jié)果:優(yōu)化的基質(zhì)處方為NP700-甘羥鋁-酒石酸-PVP K90(1.72 ∶ 0.10 ∶ 0.02 ∶ 1.65,m/m/m/m);驗(yàn)證試驗(yàn)中BM、BA、BH、MT、HT、AT 6種酯型生物堿的含量分別為52.77、28.52、28.78、8.81、8.75、8.21 μg/g,綜合評(píng)分為118.67±1.33(RSD=4.62%,n=3)。BM的體外釋放行為符合Higuchi方程,其余5種生物堿體外釋放行為符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,BM、BA、BH、MT、HT、AT 12 h累積釋放量分別為12.04、2.95、3.55、2.64、2.48、1.97 μg/cm2。結(jié)論:優(yōu)化基質(zhì)處方所制備的制川烏凝膠膏劑外觀、黏著力及體外釋放效果良好。本研究可為制川烏的新劑型開發(fā)提供依據(jù)。

    關(guān)鍵詞 制川烏;凝膠膏劑;基質(zhì)處方優(yōu)化;星點(diǎn)設(shè)計(jì);體外釋放;酯型生物堿

    ABSTRACT OBJECTIVE: To optimize formulation matrix of processed Aconitum carmichaelii hydrogel patch, and to investigate its in vitro drug release. METHODS: The ratio of NP700, dihydroxyaluminum aminoacetate, tartaric acid and PVP K90 in processed A. carmichaelii hydrogel patch matrix was optimized by central composite design-response surface method (CCD-RSM) with initial adhesion, peel strength and sensory evaluation as evaluation indexes. The modified Franz diffusion cell method was used for in vitro drug release test processed A. carmichaelii hydrogel patch using accumulative release amount of six ester type alkaloids benzene [benzoyl mesaconine (BM), benzoyl aconitum (BA), benzoylhy paconine (BH), mesaconitine (MT), hypaconitine (HT) and aconitine (AT)] as evaluation indexes. RESULTS: The optimal matrix formulation was NP700-dihydroxyaluminum aminoacetate-tartaric acid- PVP K90 (1.72 ∶ 0.10 ∶ 0.02 ∶ 1.65, m/m/m/m). In validation test, the contents of six ester type alkaloids were 52.77, 28.52, 28.78, 8.81, 8.75, 8.21 μg/g(RSD<5%,n=3), comprehensive score was 118.67±1.33 (RSD=4.62%, n=3). The release behavior of BM in vitro conformed to the Higuchi equation. The release behaviors of other 5 alkaloids were consistent with the Higuchi equation. 12 h accumulative release amounts of BM, BA, BH, MT, HT and AT were 12.04, 2.95, 3.55, 2.64, 2.48, 1.97 μg/cm2, respectively. CONCLUSIONS: The processed A. carmichaelii hydrogel patch prepared by matrix prescription is good in appearance, adhesion and in vitro release. The research can provide a basis for the development of new dosage form of processed A. carmichaelii.

    KEYWORDS Processed Aconitum carmichaelii; Hydrogel patch; Matrix formulation optimization; Central composite design; In vitro drug release; Ester type alkaloids

    制川烏為毛茛科烏頭屬植物烏頭Aconitum carmchaeli Dex.的干燥母根炮制品?,F(xiàn)代研究表明,制川烏中含有毒性較強(qiáng)的雙酯型生物堿烏頭堿(Aconitine,AT)、次烏頭堿(Hypaconitine,HT)、新烏頭堿(Meaconitine,MT)及毒性較低的單酯型生物堿苯甲酰烏頭原堿(Benzoylaconine,BA)、苯甲酰次烏頭原堿(Benzoylhypaconine,BH)、苯甲酰新烏頭原堿(Benzoylmesaconine,BM),以及毒性更低的脂型生物堿。AT、HT、MT為制川烏中藥理活性成分,同時(shí)亦是毒性成分,常引起神經(jīng)和心臟毒性。由于口服毒性較大[1-3],制川烏在外用制劑中,尤其是在傳統(tǒng)橡皮膏與黑膏藥中應(yīng)用更為廣泛,主要用于治療風(fēng)濕痹癥[4]。傳統(tǒng)橡皮膏、黑膏藥劑型與現(xiàn)代凝膠膏劑比較,在載藥量、皮膚刺激性方面有一些缺陷。凝膠膏劑的基質(zhì)主要為親水性高分子材料,對(duì)中藥提取物的親和性更好[5]。本試驗(yàn)將制川烏生物堿提取物制備成凝膠膏劑,采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法對(duì)凝膠膏劑基質(zhì)處方進(jìn)行優(yōu)化,并對(duì)優(yōu)化處方基質(zhì)制備的凝膏的體外釋放行為進(jìn)行了研究,為制川烏外用新劑型開發(fā)提供基礎(chǔ)。

    1 材料

    1.1 儀器

    Agilent1260高效液相色譜儀,包含Agilent化學(xué)工作站(美國Agilent公司);YB-P6智能透皮試驗(yàn)儀(天津藥典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠);BS110S電子天平(北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司)。

    1.2 對(duì)照品與試劑

    BM(批號(hào):111795-201102)、BA(批號(hào):111794- 201102)、BH(批號(hào):111796-201002)、MT(批號(hào):110799- 201106)、HT(批號(hào):110798-201307)、AT(批號(hào):101720- 201111)對(duì)照品均購自中國食品藥品檢定研究院,純度:均大于98%;聚丙烯酸鈉(NP700,陜西太白山制藥有限責(zé)任公司);甘羥鋁(陜西太白山制藥有限責(zé)任公司);丙三醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);酒石酸(西隴化工股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90,天津市博迪化工有限公司);水為自制純化水,其他試劑均為分析純。

    1.3 藥材

    制川烏飲片購自江油恒源藥業(yè)集團(tuán)有限公司,產(chǎn)地四川,經(jīng)江西中醫(yī)藥大學(xué)付小梅教授鑒定為毛茛科植物烏頭母根的炮制加工品[6];制川烏生物堿提取液為自制液[7-8],含BM、BA、BH、MT、HT、AT分別為593.56、320.8、323.69、110.39、98.44、92.32 μg/mL。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 凝膠膏劑的制備

    A相制備:分別稱取處方量的PVP K90、酒石酸以及制川烏提取液,混合均勻后加入剩余量的水,即得。

    B相制備:分別稱取處方量的甘油、NP700、甘羥鋁,將NP700和甘羥鋁均勻分散于甘油中,即得。

    將A相一次性加入B相中,快速研磨,待混合均勻后將其涂于帶背襯層的無紡布上,室溫放置24 h,即得。

    2.2 凝膠膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)方法的建立

    2.2.1 感官評(píng)分 參考文獻(xiàn)[9-10]的方法,以膏體外觀的均勻性、稠度、涂展性、皮膚追隨性和反復(fù)揭貼與殘留性為主觀考察指標(biāo),每個(gè)指標(biāo)20分。

    2.2.2 初黏力評(píng)分 參考2015年版《中國藥典》(四部)通則0952黏附力測(cè)定第一法測(cè)定[11]。記錄供試品能黏住的最大球號(hào)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為:14號(hào)小球計(jì)60分;13號(hào)小球計(jì)48分;12號(hào)小球計(jì)36分;11號(hào)小球計(jì)24分;10號(hào)小球計(jì)12分;9號(hào)及以下小球計(jì)0分。

    2.2.3 剝離強(qiáng)度評(píng)分 參考2015年版《中國藥典》(四部)通則0952黏附力測(cè)定第三法測(cè)定[11]。記算剝離強(qiáng)度。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為:3.3~3.8 N計(jì)20分;2.8~3.3 N計(jì)16分;2.3~2.8 N計(jì)12分;1.8~2.3 N計(jì)8分;1.3~1.8 N計(jì)4分;1.3 N以下計(jì)0分。

    2.2.4 評(píng)分指標(biāo) 在單因素試驗(yàn)中以感官評(píng)價(jià)和初黏力為評(píng)價(jià)指標(biāo),在星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化試驗(yàn)中以基質(zhì)的感官評(píng)價(jià)、初黏力和剝離強(qiáng)度的綜合評(píng)分為評(píng)價(jià)指標(biāo),綜合評(píng)分=感官評(píng)分+剝離強(qiáng)度評(píng)分+初黏力評(píng)分[12-13]。

    2.3 單因素試驗(yàn)

    按照“2.1”項(xiàng)下方法制備凝膠膏劑,以感官評(píng)價(jià)和初黏力為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)凝膠膏劑性能影響較大的NP700、甘羥鋁、甘油、酒石酸、PVP K90用量5個(gè)因素選取合適的水平進(jìn)行考察,固定其他成分含量不變,加水至100 g。結(jié)果,按綜合評(píng)分≥60分確定各組分的用量范圍分別是: NP700 0.65~2.65 g、甘羥鋁0.05~0.17 g、甘油6~10 g、酒石酸0.015~0.110 g、PVP K90 0.6~1.8 g。單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表1。

    2.4 星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化基質(zhì)處方

    2.4.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 單因素考察甘油加入量為6 g時(shí),凝膠膏劑成型性好,因此,固定甘油的加入量為6 g。在此基礎(chǔ)上,以綜合評(píng)分為指標(biāo),考察NP700(X1)、甘羥鋁(X2)、酒石酸(X3)、PVP K90(X4)的最優(yōu)用量。按“2.1” 項(xiàng)下方法制備凝膠膏基質(zhì),按“2.2”項(xiàng)下方法計(jì)算各指標(biāo)得分。因素與水平見表2。星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表3。

    2.4.2 線性擬合與方差分析 采用Design-Expert 8.06軟件進(jìn)行多元回歸擬合,得到的基質(zhì)綜合評(píng)分(Y)與基質(zhì)因素變量的二次回歸方程模型為Y=3.67+58.92X1+71.39X2+736.87X3+56.03X4-16.67X1X2-100X1X3+8.33X1X4-1 666.67X2X3+222.22X2X4-100X3X4-17.4X12-1 361.11X22-2960X32-30.28X42。方差分析結(jié)果說明該模型顯著(P<0.000 1,R2=0.910 9),預(yù)測(cè)好(失擬項(xiàng)P=0.257 5>0.05),試驗(yàn)穩(wěn)定性好(變異系數(shù)CV=5.78%),詳見表4。

    2.4.3 響應(yīng)面法優(yōu)化試驗(yàn) 根據(jù)“2.4.2”項(xiàng)下結(jié)果,選擇對(duì)模型有顯著作用的X1、X3、X4及交互作用顯著的X1X4、X2X3、X2X4、X3X4繪制響應(yīng)面的三維圖和等高線圖,詳見圖1。

    由圖1A可知,NP700與PVP K90、NP700和甘羥鋁、NP700和酒石酸的三維圖曲面陡峭,且等高線圖呈橢圓形,說明各因素之間存在交互作用。

    2.4.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 利用Design-Expert 8.06軟件優(yōu)化處方為NP700 1.72 g、甘羥鋁0.10 g、PVP K90 1.65 g、酒石酸0.02 g。其預(yù)測(cè)最大綜合評(píng)分為118.78。按照最優(yōu)處方條件制備3批樣品進(jìn)行驗(yàn)證,樣品中制川烏6種酯型生物堿BM、BA、BH、MT、HT、AT的含量分別為52.77、28.52、28.78、8.81、8.75、8.21 μg/g,結(jié)果顯示綜合評(píng)分為118.67±1.33(RSD=4.62%,n=3),與預(yù)測(cè)值的相對(duì)誤差為0.09%,提取模型預(yù)測(cè)較好,結(jié)果見表5。

    2.5 制川烏6種酯型生物堿含量測(cè)定方法建立及體外釋放試驗(yàn)

    參考文獻(xiàn)[8,14]的方法。

    2.5.1 色譜條件 Kromasil C18色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相A:四氫呋喃300 mL+乙腈500 mL,流動(dòng)相B:醋酸銨0.77 g+純化水1 000 mL+冰醋酸0.5 mL,梯度洗脫(0~48 min,15%A;48~49 min,26%→35%A;49~58 min,35%A;58~65 min,35%→15%A);流速:1 mL/min;檢測(cè)波長:230 nm;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:40 μL。

    2.5.2 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取AT、HT、MT、BA、BH和BM對(duì)照品適量,用0.01 mol/L鹽酸水溶液制成質(zhì)量濃度分別為54.4、151.2、134.4、50.8、49.2、331.2 μg/mL的混合液對(duì)照品溶液,即得。

    2.5.3 樣品溶液的制備 取表3中各膏劑,加氨試劑調(diào)節(jié)pH 10左右,用氯仿萃取5次,每次10 mL,合并氯仿,低溫蒸干,殘?jiān)? mL 0.01 mol/L鹽酸溶液溶解,過濾后按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。

    2.5.4 空白對(duì)照溶液的制備 取空白接收液15 mL,加氨試劑調(diào)節(jié)pH 10左右,用氯仿萃取5次,每次10 mL,合并氯仿,低溫蒸干,殘?jiān)?.01 mol/L鹽酸溶液2 mL溶解,過濾后按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。

    2.5.5 方法學(xué)考察 按“2.5.1”項(xiàng)下色譜條件,對(duì)接收液中BM、BA、BH、MT、HT和AT等6種生物堿含量測(cè)定方法學(xué)進(jìn)行考察,結(jié)果6種生物堿線性關(guān)系良好,進(jìn)樣量線性范圍分別為8.28~165.60、6.35~127.00、12.30~123.00、6.72~134.40、7.56~151.20、8.16~81.60 ng/mL,精密度試驗(yàn)中RSD均小于2%(n=6),重復(fù)性試驗(yàn)中RSD值均小于3%(n=3),16 h內(nèi)穩(wěn)定性試驗(yàn)中RSD值均小于2%(n=6),空白樣品對(duì)6中生物堿含量測(cè)定無干擾,分離度均大于1.5,色譜圖見圖2。

    2.5.6 體外釋放試驗(yàn) 按優(yōu)化后處方制備制川烏凝膠貼膏,用0.8 μm微孔濾膜替代皮膚,將凝膠貼膏貼于微孔濾膜上,采用改良Franz擴(kuò)散池法進(jìn)行試驗(yàn)。擴(kuò)散池的有效面積為1.76 cm2,15 mL生理鹽水作為接收液,溫度控制在(37±0.2)℃,磁攪拌轉(zhuǎn)速為300 r/min。于0.5、1、4、6、8、12 h取出全部接收液,同時(shí)補(bǔ)充空白接收液。按“2.5.3”項(xiàng)下方法制備樣品,按“2.5.1”項(xiàng)下條件測(cè)定峰面積并計(jì)算累積釋放量(Q)[15]。

    2.5.7 數(shù)據(jù)處理與分析 單位面積下Q的計(jì)算公式為Qn=(ΣCi·V)/A,以Qn對(duì)t 做曲線,并對(duì)曲線進(jìn)行擬合。式中Ci是第i個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度。本試驗(yàn)中,i=0.5、1、4、6、8、12;V為15 mL;A為1.76 cm2。繪制Q-t曲線,結(jié)果見圖3。

    凝膠膏劑中BM、BA、BH、MT、HT、AT的12 h Q值分別為12.04、2.95、3.55、2.64、2.48和1.97 μg/cm2(n=6)。對(duì)上述釋放數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合,結(jié)果見表6。

    由表6可知,BM的體外釋放規(guī)律符合Higuchi方程,提示其釋放的主要形式是擴(kuò)散,且具有緩釋效應(yīng)。BA、BH、MT、HT、AT的體外釋放規(guī)律符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程,提示藥物基本上是恒速緩慢釋放,釋放過程與藥物濃度無關(guān)。

    3 討論

    本試驗(yàn)在用單因素試驗(yàn)篩選基質(zhì)處方用量時(shí)發(fā)現(xiàn),NP700、甘羥鋁、甘油、酒石酸、PVP K90等輔料的用量對(duì)凝膠膏劑性能的影響并不是單純的線性關(guān)系,輔料的用量存在一定的最佳范圍。另外,輔料之間可能也存在一些交互作用,比如甘羥鋁與酒石酸的用量對(duì)NP700交聯(lián)的影響,可能是影響凝膠膏基質(zhì)性能的關(guān)鍵。綜合以上因素,筆者采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-響應(yīng)面優(yōu)化法進(jìn)行凝膠基質(zhì)最優(yōu)處方的篩選,該方法能對(duì)影響因素進(jìn)行非線性擬合,并能同時(shí)考慮多個(gè)因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響,通過響應(yīng)面圖反映結(jié)果較為直觀,且對(duì)結(jié)果預(yù)測(cè)較好,比較適合用于凝膠膏劑處方的優(yōu)化。

    通過體外釋放試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),制川烏凝膠膏劑中BM的主要釋藥方式為自由擴(kuò)散,而其他5種生物堿為緩慢恒速釋放;此外,3種單酯型生物堿在用藥后1 h內(nèi)具有一定突釋效應(yīng),3種雙酯型生物堿的釋放具有時(shí)滯性。6種成分釋放行為的差異可能與其含量和化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。BM含量遠(yuǎn)高于其他5種生物堿,從含量較高的凝膠骨架中以擴(kuò)散的方式緩慢釋放到含量較低的接受液中;其他5種生物堿由于含量低,無法自由擴(kuò)散,凝膠骨架對(duì)其釋放產(chǎn)生了控釋作用。單酯型生物堿水溶性較強(qiáng),比較容易釋放到接收液中,因此有突釋效應(yīng);雙酯型生物堿親脂性較強(qiáng),較難從凝膠骨架中釋放到接收液中,因此產(chǎn)生了時(shí)滯效應(yīng)。

    凝膠膏劑屬于經(jīng)皮給藥制劑,2015年版《中國藥典》(四部)對(duì)經(jīng)皮給藥制劑的藥物釋放沒有明確規(guī)定。目前,多采用Franz擴(kuò)散池法研究經(jīng)皮給藥制劑中藥物的體外透皮行為。本試驗(yàn)在參考文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,用0.8 μm的微孔濾膜代替皮膚,研究制川烏凝膠膏中6種生物堿的體外釋放行為,可初步反映制川烏凝膠膏劑體外釋放的特征,為經(jīng)皮給藥制劑的體外釋放研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)方法提供參考。課題組將進(jìn)一步研究制川烏凝膠膏劑的體外透皮釋藥特征與局部藥動(dòng)學(xué)特征,并進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究。

    綜上,本試驗(yàn)制備的制川烏凝膠膏劑基質(zhì)載藥量高,外觀、黏著力及體外釋放效果良好;本研究為制川烏的新劑型開發(fā)提供了基礎(chǔ),并為制川烏凝膠膏劑的應(yīng)用提供了依據(jù)。

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    (收稿日期:2017-03-23 修回日期:2017-11-15)

    (編輯:劉明偉)

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