白術(shù)—枳實配伍治療慢傳輸型便秘的研究概述

宗陽 孫明明 樂音子 顏帥

摘 要 目的：了解白術(shù)-枳實配伍治療慢傳輸型便秘（STC）的研究概況，為其藥效機制研究提供參考。方法：以“白術(shù)”“枳實”“配伍”“慢傳輸型便秘”“Atractylodes macrocephala”“Citrus aurantium”“Compatibility of medicines”“Slow transit constipation”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2005年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國知網(wǎng)、萬方、維普、超星、PubMed、Web of Science等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻，對白術(shù)-枳實配伍治療STC的理論依據(jù)、作用機制及相關(guān)中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻220篇，其中有效文獻55篇。白術(shù)具健脾助運、補而不滯之效，枳實具辛行苦降、破氣除痞、消積導(dǎo)滯之效；兩藥配伍可達健脾強胃、消痞除滿之功，且作用優(yōu)于單藥。相關(guān)研究證明，白術(shù)和枳實含有揮發(fā)油、內(nèi)酯類、黃酮類等活性成分；兩者配伍治療STC的作用機制可能與恢復(fù)Cajal間質(zhì)細(xì)胞數(shù)量及分布、調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量、促進胃腸動力、調(diào)節(jié)水通道蛋白的表達等有關(guān)。含白術(shù)-枳實配伍的中藥復(fù)方在臨床治療STC中應(yīng)用廣泛，常見的有枳術(shù)丸/湯、枳實消痞湯、益氣開秘方、通便膠囊、丹參枳術(shù)飲、養(yǎng)陰潤腸方、便塞通合劑、益氣養(yǎng)陰通便湯等。然而，現(xiàn)有實驗研究多局限于水煎劑或單藥，且多集中在某些特異性指標(biāo)上，尚缺乏對具體物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制的深入探討；臨床研究僅限于對療效的宏觀評價，且存在樣本量有限、缺乏作用機制探討等缺點。因此，今后應(yīng)繼續(xù)挖掘白術(shù)-枳實配伍治療STC的有效物質(zhì)基礎(chǔ)和靶標(biāo)，深入探討其作用機制，同時結(jié)合大樣本、多中心臨床研究，為白術(shù)-枳實配伍的臨床應(yīng)用提供更多的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 白術(shù)-枳實配伍；慢傳輸型便秘；作用機制；中藥復(fù)方；臨床應(yīng)用

中圖分類號 R285；R256.35 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2300-05

便秘最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，謂之“大便難”“大腸結(jié)”；至東漢時期，張仲景在《傷寒雜病論》中以“陰結(jié)”“陽結(jié)”“脾約”來描述便秘[1]。相關(guān)研究表明，長期便秘可誘發(fā)結(jié)腸癌、直腸癌、心腦血管疾病等，并引起焦慮、抑郁等情志異常[2]。功能性便秘（FC）是一種較為常見的胃腸道系統(tǒng)疾病，其主要癥狀包括排便頻次減少、糞便干結(jié)、排便時肛門梗阻或阻塞感及排便費力等[3-5]。最新版《羅馬Ⅳ與西班牙成人便秘指南》指出，F(xiàn)C主要分為慢傳輸型便秘（STC）、排便障礙型便秘（DD）、混合型便秘（MC）和正常傳輸型便秘（NTC），其中STC因模型復(fù)制簡便、成功率高且更為貼近臨床實際而被廣泛研究[6]。目前，STC的發(fā)病機制與病因尚不明確，但可能與胃腸激素水平、Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）數(shù)量及分布、腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量、水通道蛋白（AQPs）表達等有關(guān)[7-11]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化、生活節(jié)奏的加快以及精神、心理等因素的影響，STC的發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[12]。近年來，中藥白術(shù)-枳實配伍對STC的治療作用受到了臨床的廣泛關(guān)注。白術(shù)-枳實配伍治療胃腸運動功能障礙性疾病已有上千年歷史，最早見于《金匱要略》中的枳術(shù)湯。相關(guān)研究證實，兩藥配伍可共奏健脾理氣通滯之效[13]。為此，筆者以“白術(shù)”“枳實”“配伍”“慢傳輸型便秘”“Atractylodes macroce- phala”“Citrus aurantium”“Compatibility of medicines”“Slow transit constipation”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2005年1月-2017年12月發(fā)表并收錄于中國知網(wǎng)、萬方、維普、超星、PubMed、Web of Science等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻220篇，其中有效文獻55篇?，F(xiàn)對文獻進行梳理、分析、總結(jié)后，就白術(shù)-枳實配伍治療STC的理論依據(jù)、作用機制及相關(guān)中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用進行綜述，以期為白術(shù)-枳實配伍治療STC的藥效機制研究提供參考。

1 白術(shù)、枳實治療STC的理論依據(jù)

1.1 白術(shù)、枳實治療STC的中醫(yī)理論

白術(shù)為菊科植物白術(shù)（A. macrocephala Koidz.）的干燥根莖，性溫，味甘、苦，歸脾、胃經(jīng)，具健脾助運、補而不滯之功效，自古以來被譽為“健脾補氣第一要藥”，對脾胃系統(tǒng)的大部分疾病包括STC均具有一定的治療作用[14]。脾胃為后天之本，為氣血生化之源，白術(shù)健脾則有助于化生氣機，氣機得化則津液得生，血運旺則腸道澀滯可解，胃腸蠕潤有力則便秘得治，其生品重用通便效果更佳[15]。枳實為蕓香科植物酸橙（C. aurantium L.）及其栽培變種或甜橙（C. sinensis Osbeck）的干燥幼果，性微寒，味苦、辛、酸，歸脾、胃、大腸經(jīng)，具辛行苦降、破氣除痞、消積導(dǎo)滯之功效[16]。兩藥配伍，互根互用，共奏升清降濁之效，可達健脾強胃、消痞除滿之功[17]。

1.2 白術(shù)治療STC的活性成分及其藥理作用

白術(shù)主要的活性成分包括揮發(fā)油、多糖、苷類、內(nèi)酯類等化合物[18]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)活性化合物具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、抗菌、消炎等作用，對消化道神經(jīng)系統(tǒng)也具有一定的保護作用[19]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ具有較強的增強唾液淀粉酶活性的作用，可促進腸道吸收，調(diào)節(jié)腸道功能；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、4，15-二羥基環(huán)氧白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ均可顯著降低大鼠離體回腸自發(fā)運動的收縮力，但三者對靜息張力的影響不明顯；白術(shù)揮發(fā)油可顯著促進正常小鼠和阿托品預(yù)處理小鼠的胃排空（P<0.05或P<0.01），提示其具有明顯的胃腸運動調(diào)節(jié)作用；生白術(shù)水提物可更顯著地縮短實驗動物腸道傳輸時間、增加排便量及糞便含水量，其作用強于生白術(shù)醇提物（P<0.05）[20-22]。

1.3 枳實治療STC的活性成分及其藥理作用

枳實主要含有揮發(fā)油、生物堿類和黃酮類等化合物[23]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，枳實具有調(diào)節(jié)胃腸動力、抗氧化、消炎、鎮(zhèn)痛等作用，臨床上多用于消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等疾病的治療[24]。枳實中的幾種黃酮類成分橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷均可改善功能性消化不良大鼠的胃排空和小腸推進功能，其中橙皮苷可通過增加內(nèi)源性胃動素（MTL）的釋放，促進大鼠胃排空，增強小腸推進功能[25]。

1.4 白術(shù)-枳實配伍治療STC的藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，白術(shù)-枳實配伍使用在促進胃腸動力方面明顯優(yōu)于單味藥。李冀等[26]研究表明，白術(shù)-枳實3種不同配伍比例均能顯著逆轉(zhuǎn)阿托品所致小鼠胃排空與腸推進抑制（P<0.01），且效果優(yōu)于單味枳實或白術(shù)（P<0.05）。與正常組比較，功能性消化不良模型大鼠血漿MTL含量降低，血管活性腸肽（VIP）含量顯著升高（P<0.01）；且兩者的最佳配伍比例為1 ∶ 1，提示兩者可通過提高血漿MTL、降低VIP含量來促進胃腸運動。這表明白術(shù)-枳實配伍在治療胃腸道疾病上具有協(xié)同作用，初步證實了兩者配伍的合理性和科學(xué)性。貢鈺霞等[27]進一步考察了大劑量白術(shù)-枳實配伍對STC模型大鼠胃腸動力的促進作用，并篩選了最佳劑量及配伍比例。結(jié)果顯示，6種配伍比例的白術(shù)-枳實均可改善STC模型大鼠的炭末推進率，且以7 ∶ 3的配伍比例（生白術(shù)70 g、枳實30 g）作用最強。

2 白術(shù)-枳實配伍治療STC的作用機制

2.1 恢復(fù)ICC數(shù)量及分布

ICC是一種網(wǎng)狀分布于胃腸道神經(jīng)細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間的特殊間質(zhì)細(xì)胞，目前認(rèn)為胃腸道ICC具有參與胃腸起搏、肌電活動傳播及介導(dǎo)神經(jīng)信號傳遞的作用，ICC數(shù)量、分布、結(jié)構(gòu)及功能改變均有可能導(dǎo)致STC[28]。夏旭婷[29]進行的動物實驗結(jié)果顯示，STC的發(fā)生與ICC數(shù)量減少、分布改變以及酪氨酸激酶受體蛋白CD117（又稱c-Kit）、干細(xì)胞因子（SCF）表達下調(diào)有關(guān)；同時通過檢測小鼠結(jié)腸黏膜組織中c-Kit、SCF蛋白的表達水平發(fā)現(xiàn)，枳術(shù)丸（含枳實、白術(shù)、荷葉）治療STC的作用機制可能與其上調(diào)c-Kit、SCF蛋白的表達從而改善ICC的數(shù)量及分布有關(guān)。

2.2 調(diào)節(jié)ENS內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量

ENS由胃腸道壁內(nèi)神經(jīng)構(gòu)成，是調(diào)節(jié)和控制胃腸道功能的獨立整合系統(tǒng)；若ENS功能異常，則可能導(dǎo)致機體胃腸道功能紊亂[30]。根據(jù)各種神經(jīng)元所釋放的遞質(zhì)及其功能的不同，可將腸神經(jīng)元分為興奮性和抑制性神經(jīng)元，興奮性神經(jīng)元主要分泌5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、P物質(zhì)（SP）等；抑制性神經(jīng)元主要分泌VIP、一氧化氮（NO）、生長抑素（SS）等[31]。目前研究者普遍認(rèn)為，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的異常均可能導(dǎo)致胃腸動力不足，從而引發(fā)便秘[32]。鄒穎等[33]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛便秘模型小鼠血漿SP和VIP的含量均較正常對照組顯著減少（P<0.05或P<0.01），給予枳術(shù)湯（含白術(shù)、枳實）后，枳術(shù)湯中、高劑量組小鼠血漿SP、VIP含量均恢復(fù)并接近正常水平（與模型組比較，P<0.05或P<0.01），提示枳術(shù)湯對脾虛便秘模型小鼠胃腸動力的調(diào)控作用可能與調(diào)節(jié)血漿SP、VIP的含量有關(guān)。

2.3 促進胃腸動力

胃腸動力功能障礙是導(dǎo)致STC發(fā)病的主要因素之一。實驗研究提示，白術(shù)-枳實配伍對胃腸動力具有一定的促進作用[34]。馬景瑜等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，枳術(shù)丸/湯（含白術(shù)、枳實）高、低劑量組嗎啡誘導(dǎo)的胃腸運動遲緩模型小鼠的胃內(nèi)殘留率并無顯著差異（P>0.05），提示枳術(shù)丸/湯對嗎啡所致的胃排空遲緩并無顯著改善；但枳術(shù)丸/湯高劑量組小鼠的小腸推進率顯著高于模型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），提示較高劑量的枳術(shù)丸/湯對小鼠小腸具有推進作用，可一定程度地改善其腸動力。麻曉慧等[36]在枳術(shù)丸/湯（含白術(shù)、枳實）對胃腸運動影響的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，白術(shù)-枳實配伍能促進正常小鼠的小腸推進力，且枳術(shù)湯的作用強度大于枳術(shù)丸，呈一定的劑量依賴性。上述實驗表明，白術(shù)-枳實配伍可以通過促進胃腸動力來改善STC。

2.4 調(diào)節(jié)AQPs的表達

AQPs是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)（內(nèi)在膜蛋白），在細(xì)胞膜上組成“孔道”，可控制水的進出，就像細(xì)胞的“水泵”[37]。近年來，AQPs與STC發(fā)病機制的相關(guān)性研究逐漸增多，目前已發(fā)現(xiàn)至少有10種AQPs在腸道有表達，包括AQP-1～AQP-5、AQP-7～AQP-10、AQP-12[38]。趙兵[39]研究發(fā)現(xiàn)，在STC模型大鼠的結(jié)腸黏膜中AQP-1、AQP-8表達水平與空白組比較顯著升高，AQP-9表達水平顯著降低（P<0.05）；給予便塞通合劑（含白術(shù)、枳實、黃芪等）后，治療組STC模型大鼠結(jié)腸黏膜AQP-1、AQP-8表達水平與模型組比較顯著降低，AQP-9表達水平顯著增高（P<0.05），提示便塞通合劑的通便作用可能是通過調(diào)節(jié)AQPs的表達來實現(xiàn)的。吳本升[40]研究認(rèn)為，養(yǎng)陰潤腸方（含白術(shù)、枳實、玄參等）的通便機制除與ICC有關(guān)外，還可能與降低腸道黏膜AQP-3、AQP-8的表達水平、減少腸道水分重吸收等有關(guān)。錢海華等[41]研究發(fā)現(xiàn)，通便顆粒（含白術(shù)、枳實、蒼術(shù)等）可明顯改善STC模型大鼠的排便功能，并通過下調(diào)AQP-3、AQP-8的表達水平從而調(diào)節(jié)水分的吸收和排泄來治療STC。

3 白術(shù)-枳實配伍中藥復(fù)方及其臨床應(yīng)用

3.1 白術(shù)-枳實配伍中藥復(fù)方

常見的含白術(shù)-枳實配伍的中藥復(fù)方有：枳術(shù)丸/湯、枳實消痞湯、益氣開秘方、通便膠囊、丹參枳術(shù)飲、養(yǎng)陰潤腸方、便塞通合劑、益氣養(yǎng)陰通便湯等，詳見表1。由表1可見，白術(shù)-枳實配伍存在于諸多治療便秘的中藥復(fù)方中，同時配伍荷葉、厚樸、黃芪、蒼術(shù)、丹參等藥材；但各中藥復(fù)方治療STC的作用機制不盡相同。

3.2 白術(shù)-枳實配伍相關(guān)中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用

目前臨床治療STC的藥物中，絕大部分都含蒽醌類成分，如大黃、番瀉葉等，長期服用會對結(jié)腸黏膜造成不可逆的損傷[46]。因此，臨床上運用不含上述成分的白術(shù)-枳實配伍相關(guān)中藥復(fù)方來治療STC，效果良好。鄭振麟等[47]運用益氣開秘方治療FC，46例患者中，治愈14例、好轉(zhuǎn)29例、未愈3例，總有效（治愈+好轉(zhuǎn)）率為93.47%。吳本升等[48]運用養(yǎng)陰潤腸方治療STC，32例患者中，治愈17例、顯效8例、有效4例、無效3例，總有效（治愈+顯效+有效）率為90.62%。趙建勛[49]運用通便膠囊治療FC，120例患者中，治愈89例、好轉(zhuǎn)26例、未愈5例，總有效（治愈+好轉(zhuǎn)）率為95.83%。徐斌等[46]運用生白術(shù)理氣潤腸合劑治療STC，36例患者中，治愈12例、顯效20例、有效3例、無效1例，總有效（治愈+顯效+有效）率為97.22%。然而，目前相關(guān)中藥復(fù)方治療STC的臨床研究尚存在樣本量小、缺乏機制研究及安全性評價等缺點，仍有待于多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究來進一步驗證。

4 結(jié)語

隨著社會的不斷發(fā)展，人們面臨工作、生活的壓力大大增加，STC的發(fā)病率明顯增高，約占FC的16%～40%[50]。目前，臨床治療STC的方法雖多，但療效參差不齊，存在一定的局限性，尚缺乏治療STC的特效藥：西醫(yī)治療主要采用緩瀉劑和促動力劑、生物反饋和手術(shù)等方法，長期使用緩瀉劑和促動力劑尤其是刺激性緩瀉劑可損傷患者的腸道結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致短暫的、劑量相關(guān)性的結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡，從而引發(fā)結(jié)腸黑變病，加重便秘；與此同時，長期用藥的毒副作用和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也使得患者的生活質(zhì)量明顯下降[51]。生物反饋療法較為安全且副作用較少，但國內(nèi)起步較晚，各研究臨床療效不一，且缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，加之該法起效較慢、患者依從性差、費用昂貴，不利于臨床推廣[52]。嚴(yán)重便秘患者手術(shù)治療存在較大的并發(fā)癥風(fēng)險，切除的腸段無法還原，需嚴(yán)格篩選適應(yīng)證且缺乏標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，故臨床應(yīng)用不多[53]。通過應(yīng)用微生態(tài)制劑及糞便菌群移植等新興方法可部分緩解便秘癥狀[54]，應(yīng)用前景廣闊，但存在如何選擇適合的微生態(tài)制劑及其劑量、糞便移植中糞菌液的移植量、提供者體內(nèi)的病毒和致病菌、治療時間以及長期應(yīng)用的安全性等諸多問題，仍需進一步研究。中藥具有多途徑、多靶點、多層次的特點，盡管單一成分含量低，但可通過多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，具有協(xié)同效應(yīng)[55]?，F(xiàn)代臨床及實驗研究均證實，白術(shù)-枳實配伍治療STC確有療效，但其化學(xué)成分較為復(fù)雜，其作用機制和具體靶點尚有待進一步確證。通過對白術(shù)、枳實活性化合物的篩選發(fā)現(xiàn)，只有少部分活性物質(zhì)證實可以用于便秘的治療，故仍需結(jié)合生物信息學(xué)從臨床樣本中挖掘潛在的作用機制。

綜上所述，白術(shù)具健脾助運、補而不滯之效，枳實具辛行苦降、破氣除痞、消積導(dǎo)滯之效；兩藥配伍可達健脾強胃、消痞除滿之功，且作用優(yōu)于單藥。相關(guān)研究證明，白術(shù)和枳實含有揮發(fā)油、內(nèi)酯類、黃酮類等活性成分，兩者配伍治療STC的作用機制可能與恢復(fù)ICC數(shù)量及分布、調(diào)節(jié)ENS內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量、促進胃腸動力、調(diào)節(jié)AQPs的表達等有關(guān)。含白術(shù)-枳實配伍的中藥復(fù)方在臨床治療STC中的應(yīng)用頗為廣泛，常見的中藥復(fù)方包括枳術(shù)丸/湯、枳實消痞湯、益氣開秘方、通便膠囊、丹參枳術(shù)飲、養(yǎng)陰潤腸方、便塞通合劑、益氣養(yǎng)陰通便湯等。然而目前對白術(shù)-枳實配伍治療STC的實驗研究多局限于水煎劑或單藥，且多集中在某些特異性指標(biāo)上，尚缺乏對具體物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制的深入探討；臨床研究僅限于對療效的宏觀評價，且存在樣本量有限、缺乏作用機制探討等缺點。因此，今后可借助網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)和藥動學(xué)挖掘白術(shù)-枳實配伍治療STC的有效物質(zhì)基礎(chǔ)和靶標(biāo)，深入探討其作用機制，同時結(jié)合大樣本、多中心臨床研究，為白術(shù)-枳實配伍的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（收稿日期：2018-01-02 修回日期：2018-06-01）

（編輯：張元媛）