復(fù)方丹參滴丸對阿司匹林抵抗的研究

河南省修武縣人民醫(yī)院（454350）劉春芳

1971 年，國外學(xué)者首次提出阿司匹林具有抑制血栓的效果，此后在多個大型研究試驗證實阿司匹林的抗血小板聚集效果對心腦血管疾病可以起到良好的一級、二級預(yù)防作用[1][2]。伴隨著臨床研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)單獨服用阿司匹林的患者中有部分患者并未達到滿意的抗血小板聚集效果，無法預(yù)防心腦血管意外事件發(fā)生，臨床上將其稱為阿司匹林抵抗[3]。目前關(guān)于阿司匹林抵抗還沒有明確的對癥治療方法，本院將中醫(yī)藥中的復(fù)方丹參滴丸應(yīng)用于阿司匹林抵抗治療中取得滿意效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 基線資料 在2016年4月～2017年10月來我院神經(jīng)內(nèi)科就診的患者中選出130例，均為腦梗死恢復(fù)期患者，在連續(xù)服用阿司匹林一周后血小板聚集率無明顯改善，均符合阿司匹林抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除近1個月內(nèi)使用過會影響到血小板功能藥物的患者，排除伴有出血性疾病的患者，排除合并痛風(fēng)、惡性腫瘤、肝腎功能障礙、藥物過敏的患者，排除中途退出本研究的患者。隨機分組，對照組共有65例，男39例，女26例，年齡40～72歲，平均（60.3±6.7）歲。觀察組共有65例，男42例，女23例，年齡42～75歲，平均（60.6±6.5）歲。兩組的基線資料無明顯差異，P＞0.05，有可比性。

1.2 方法 對照組：阿司匹林每次口服100mg，每日服用1次；雙嘧達莫片每次口服150mg，每日服用1次。觀察組：阿司匹林的服用方法與對照組一致，復(fù)方丹參滴丸每次服用10顆，每日服用3次。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療1個月后采集靜脈血5ml，使用3.8%枸緣酸鈉抗凝劑，然后進行離心處理，以ADP為誘導(dǎo)劑，在采血后2h內(nèi)進行血小板聚集率的檢測。觀察兩組出血事件發(fā)生率（包括出血性腦卒中、消化道出血）以及治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS15.0軟件對計數(shù)/計量數(shù)據(jù)的對比采用x2/t檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血小板聚集率對比 治療1個月后，兩組的血小板聚集率均有一定程度的下降，其中觀察組的下降幅度明顯大于對照組，P＜0.05。見附表1。

2.2 出血事件發(fā)生率和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率對比 兩組的出血事件發(fā)生率對比差異不明顯，P＞0.05；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率方面：觀察組低于對照組，P＜0.05，但兩組的不良反應(yīng)均相對輕微，患者可耐受。見附表2。

3 討論

阿司匹林通過抑制機體的環(huán)氧化酶來減少依賴環(huán)氧化酶生存的血栓烷A2生成，從而達到抑制血栓形成的效果，是臨床上常用的抗血小板藥物，目前已在多種心腦血管疾病治療中得到應(yīng)用。但是隨著臨床研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)并不是所有規(guī)律性服用阿司匹林的患者都能獲益，其中有一部分患者即使加大服藥劑量也未能有效抑制血栓素生成和血小板聚集，對于此類患者，臨床上稱之為阿司匹林抵抗。目前關(guān)于阿司匹林抵抗發(fā)生的機制還不是十分明確，關(guān)于其定義也未統(tǒng)一。而在解決阿司匹林抵抗現(xiàn)象方面，主要可以分成四個方面：①選擇適合患者個體化特征的用藥劑量。部分患者服用阿司匹林的效果呈現(xiàn)出劑量依賴性，可通過增加服藥劑量來治療阿司匹林抵抗，但是增加服藥劑量可能會導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的增加。②氯吡格雷。氯吡格雷也是一種抗血小板聚集藥物，是許多阿司匹林抵抗患者的又一選擇，但是近些年也有文獻報道氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。③藥物的相關(guān)作用。當(dāng)患者服用阿司匹林的同時又服用其他藥物，這些藥物可能會影響到阿司匹林的效果，例如：非甾體類藥物會競爭性阻滯COX活性位點，進而妨礙到阿司匹林作用絲氨酸位點，導(dǎo)致阿司匹林抵抗現(xiàn)象。④GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。其抗血小板聚集作用已得到肯定，但是有出血的風(fēng)險，因為應(yīng)用范圍窄，而且價格高昂，無口服劑型，多數(shù)情況是住院患者短期使用。

附表1 兩組治療前后的血小板聚集率[%]

附表2 兩組的出血事件、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率

隨著臨床上對阿司匹林抵抗研究的深入，有學(xué)者挖掘出豐富的中醫(yī)學(xué)優(yōu)勢，探尋更多安全有效的中藥與阿司匹林聯(lián)合治療對于改善患者阿司匹林抵抗的效果。復(fù)方丹參滴丸是從丹參、三七和冰片中提取制成的中成藥，其在心血管疾病治療中有廣泛應(yīng)用[4]。復(fù)方丹參滴丸中的丹參含有丹參素、丹酚酸B、三七中含有三七皂苷等成分，諸成分相互協(xié)同合作，發(fā)揮抗血小板聚集、抗自由基、改善血管內(nèi)皮功能等作用。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出：復(fù)方丹參滴丸可以多層面、多靶點的發(fā)揮抗血小板活化與聚集的效果，主要作用機制為：①復(fù)方丹參滴丸通過抑制cAMP的活性來使得cAMP含量增加，同時還通過減少TXA2合成減少來達到抗血小板聚集的效果。②通過降低血漿中GMP-140的含量來達到效果，因GMP-140在血栓形成中發(fā)揮著始動作用，其促使血小板聚集和黏附，而丹參滴丸則可以降低GMP-140的含量。③血小板胞膜蛋白激酶B在血小板聚集中發(fā)揮作用，而復(fù)方丹參滴丸則可以通過抑制其活性來達到抑制血小板聚集的效果。王玨[5]的體外實驗研究指出：復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可降低健康兔的血小板聚集率并降低VCAM-1、ICAM-1的表達，而且聯(lián)合應(yīng)用抑制血小板聚集、降低黏附因子表達效果遠優(yōu)于單一使用阿司匹林者。但是小劑量的復(fù)方丹參滴丸則對兔的血小板聚集等影響不明顯。本研究結(jié)果指出：觀察組患者治療一個月后的血小板聚集率顯著低于對照組，且藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低，P＜0.05；復(fù)方丹參滴丸用于阿司匹林抵抗治療是安全有效的，兩組的出血事件發(fā)生率差異不明顯，復(fù)方丹參滴丸并不會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加。

綜上，復(fù)方丹參滴丸用于阿司匹林抵抗治療中是可行的，但是由于本研究考慮尚不全面，還存在許多漏洞，也僅設(shè)了一個常規(guī)對照組，尚無法說明血小板聚集率下降一定是因復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林的協(xié)同作用還是復(fù)方丹參滴丸的單獨作用，因而還需進一步多樣本、多中心的前瞻性研究，探究阿司匹林抵抗的更為安全有效解決方法。