中西醫(yī)結合治療冠心病伴抑郁30例臨床觀察

深圳市寶安中醫(yī)院(集團)心血管病科，廣東 深圳 518133

外周血內皮祖細胞(EPCs)主要來源于骨髓，是外周血中成熟內皮細胞的前體細胞，通過分化為內皮細胞而參與受損血管內皮的修復并促進新生血管形成。EPCs數(shù)量減少和功能下降所致的內皮功能紊亂是動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的重要病理基礎[1]。在被確診為冠心病的人群中，由于臨床癥狀、長期治療、經濟負擔等原因容易引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼、孤獨等不良情緒，使該類人群長期承受著來自身體和心理的雙重影響。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥導致冠心病的發(fā)病率提高，是發(fā)病的獨立危險因素，該類人群中EPCs數(shù)量出現(xiàn)明顯下降[2]。本研究主要觀察丹芪散與四逆散聯(lián)合常規(guī)冠心病二級預防藥物對冠心病伴抑郁癥患者EPCs數(shù)量的影響，及在改善冠心病患者情緒方面的作用。具體報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇60例于2016年2月至2017年12月在深圳市寶安中醫(yī)院(集團)心血管病科就診的冠心病(均為穩(wěn)定型心絞痛)伴抑郁癥患者，隨機分為對照組30例，治療組30例，其中對照組男性18例，女性12例，年齡44～69歲，平均年齡(55.4±7.2)歲，病程2～8年，平均病程(4.1±1.6)年；治療組男性20例，女性10例，年齡43～58歲，平均年齡(55.7±7.9)歲，病程2～8年，平均病程(4.6±1.7)年；兩組性別、年齡、病程等一般資料對比差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 冠心病診斷標準 參考中華心血管病協(xié)會制定的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療標準》中關于穩(wěn)定型心絞痛的診斷定義[3]：①有活動時胸悶、胸痛等典型心絞痛癥狀，經休息或含服硝酸甘油后可緩解；②心電圖有缺血性ST-T改變、平板運動實驗陽性或經冠狀動脈CT血管造影、冠脈造影檢查明確冠心病診斷，肌鈣蛋白、心肌酶譜陰性。

抑郁癥診斷標準：參考中華醫(yī)學會精神醫(yī)學分會發(fā)布的《中國抑郁障礙防治指南》中關于抑郁癥的診斷標準[4]：①具有心境低落、興趣和愉快感喪失、容易疲勞、精力難集中等典型癥狀；②蒙哥馬利抑郁量表(MADRS)大于12分；③病程持續(xù)至少2周。

1.3 納入標準 年齡在40～70歲，符合穩(wěn)定型心絞痛及抑郁癥診斷標準，同意治療方案并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 年齡小于40歲和大于70歲；合并有嚴重的臟器功能不全及惡性心律失常；神志異常無法配合治療者；拒絕簽署知情同意書。本研究經深圳市寶安中醫(yī)院(集團)倫理審核委員會通過。

1.5 治療方法 對照組和治療組均接受常規(guī)冠心病二級預防治療，包括使用硝酸甘油片(北京益民藥業(yè)，國藥準字：02011221H，用法：0.5 mg舌下含服，胸痛發(fā)作時使用)、阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業(yè)，國藥準字H13023635，用法：100 mg口服，每日1次)、阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥，國藥準字H20051408，用法：20 mg口服，每晚1次)、琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20100167，用法：47.5～190 mg口服，每天1次，根據(jù)心率調整至患者最大耐受劑量)、培哚普利片叔丁胺片(施維雅(天津)制藥有限公司，國藥準字H20034053，用法：4 mg口服，每日1次)；進行健康教育,必要的心理指導及對基礎疾病(高血壓、糖尿病)的對癥治療等。對照組在基礎治療上加服氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新，0.5 mg，早中午各1片，視病情調整劑量，丹麥靈北制藥有限公司)；治療組在基礎治療上另每日沖服丹芪散(黃芪15 g、西洋參5 g、丹參19 g、田七5 g)和四逆散(柴胡6 g、赤芍藥6g、枳實6 g、炙甘草6 g)，分早晚兩次。以上中藥飲片均由康美藥業(yè)廣州分公司提供。兩組療程均為3個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 心絞痛癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中關于心絞痛癥候積分的計算標準[5]，對患者治療前后心絞痛癥狀進行評分，包括胸悶痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率、硝酸甘油的使用量、心電圖變化情況，每項據(jù)輕重程度分0、1、2、3分4個等級，共12分。

1.6.2 HAMA、MADRS評分 分別在治療前后對所有患者心理狀態(tài)進行評估，包括漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及蒙哥馬利抑郁量表評分。

1.6.3 EPCs計數(shù) 橈動脈采血30 mL，抗凝處理后，與PBS緩沖液1∶1稀釋后按2∶1比例加入人淋巴細胞分離液，3000 rpm，30 min離心，收集中間絮狀沉淀物，PBS洗滌后使用EGM-2培養(yǎng)基重懸，移入10 ug/mL的纖維連接蛋白包被的6孔細胞培養(yǎng)板培養(yǎng)EPCs，培養(yǎng)3～4天并收集貼壁細胞。在40倍倒置相差顯微鏡下隨機選取3個視野計算EPCs數(shù)目。

2 結果

2.1 兩組治療前后心絞痛癥候積分對比 兩組治療前心絞痛的癥候積分對比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組心絞痛癥候積分的下降明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后心絞痛癥候積分比較(分，

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后HAMA評分及MADRS評分積分比較 兩組治療前HAMA和MADRS的積分無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組兩個量表的積分均顯著下降，并且優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后情緒量表評分比較 (分，

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后EPCs數(shù)量比較 兩組治療前EPCs數(shù)量比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療3個月后，治療組EPCs數(shù)量增加優(yōu)于對照組，兩組對比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

組別治療前治療后對照組(n=30)9.03±0.6212.67±0.92治療組(n=30)8.88±0.7213.63±0.68#

注：與對照組比較，#P<0.05。

3 討論

冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或者因冠狀動脈功能性改變(痙攣)而導致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病[6]。據(jù)資料顯示，目前我國冠心病人群高達1100萬，其發(fā)病率、死亡率逐年上升，而發(fā)病年齡則趨向年輕化[7]?，F(xiàn)有的標準化冠心病二級預防藥物主要包括抗血小板、調脂、β受體阻滯劑等制劑，如使用阿司匹林腸溶片抗血小板聚集；阿托伐他汀鈣片調脂穩(wěn)定斑塊；琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心室率，降低心肌氧耗；培哚普利叔丁胺片擴張血管、拮抗心室重構；硝酸甘油片擴張冠脈等，這些標準化的冠心病二級預防藥物被臨床證實能夠有效的改善臨床癥狀及改善預后[8]。但目前冠心病二級預防治療和介入手術，都存在不良反應多、治療費用高的問題。同時冠心病也是公認的身心疾病，由于臨床癥狀反復發(fā)作，長期治療帶來的經濟負擔等原因容易引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼、孤獨等心理問題[9]。因此如何最大限度的減輕患者的臨床癥狀，恢復其體力、心理和社會功能，減少心血管事件及延長壽命，是冠心病治療面臨的關鍵問題。對于合并有抑郁的冠心病患者，指南推薦在冠心病二級預防治療的基礎上使用包括黛力新等抗抑郁藥物。黛力新中氟哌噻噸是神經松弛劑，美利曲辛是抗抑郁劑，兩者協(xié)同起到調解中樞神經系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用[10]。

目前認為冠心病的主要的病理變化之一是內皮損傷與內皮修復之間的動態(tài)失衡所導致的內皮功能障礙。在冠心病的人群當中外周血內皮細胞數(shù)量和功能較正常人群明顯下降，而EPCs作為是外周血中成熟內皮細胞的前體細胞，與外周血中內皮細胞數(shù)量直接相關[11]。當血管受到機械牽拉、炎癥等刺激時機體會動員骨髓中EPCs遷徙到外周血中，通過遷移、增殖、自身分化，最終演變?yōu)槌墒靸绕ぜ毎?，內皮細胞會釋放包括前列環(huán)素、一氧化氮、內皮素等各種物質發(fā)揮調解血管張力，介導炎癥和免疫反應，抑制血小板黏附和聚集功能，從而起到抑制斑塊和血栓形成、促進受損血管壁修復并有益新生血管形成的作用[12]。因此提高外周血中EPCs的數(shù)量和功能對于冠心病的防治具有重要作用。

丹芪散是我院院內制劑，該方由黃芪、西洋參、丹參、田七按照3∶1∶2∶1比例打粉而成。方中以黃芪作為君藥，益氣升陽，取其氣旺而血行，陽盛而瘀散；以丹參涼血活血、祛瘀止痛；三七活血化瘀，定痛兼補虛，兩者共為臣藥。佐以西洋參補氣養(yǎng)陰，清火生津，避免活血諸藥耗氣傷陰。四藥相伍，共奏益氣活血通脈之功。四逆散出自張仲景《傷寒論》，原用其于少陰病手足不溫，兼有腹痛、嘔吐、下利之證，因其組方具有疏肝理脾，透邪解郁的功效，后世醫(yī)家多用此方治療情志郁結、肝氣不舒之證。方中柴胡入肝膽經，能透發(fā)陽氣、疏肝解郁；芍藥養(yǎng)血柔肝，與柴胡陰陽相配，正合肝臟體陰而用陽的特點；枳實理氣解郁，泄熱破結，與柴胡升降相合，增強舒暢氣機之功；少量炙甘草調和諸藥。全方肝脾氣血并調，是臨床治療情志疾病的常用方。作為丹芪散的主要成分的單體，黃芪甲苷[13]、黃芪多糖[14]、丹參素[15]、三七總皂苷[16]等在動物和臨床實驗中均能刺激EPCs從骨髓中動員到外周血，從而發(fā)揮心臟保護作用。故丹芪散合四逆散可能通過調控冠心病伴抑郁癥患者EPCs的表達而發(fā)揮防治冠心病的作用。

本研究結果顯示，冠心病二級預防藥物聯(lián)合丹芪散、四逆散共同治療冠心病伴抑郁癥，患者心絞痛癥候積分、漢密爾頓焦慮量表評分及蒙哥馬利抑郁量表評分積分明顯下降，且患者的EPCs數(shù)量明顯增加。提示中西醫(yī)結合治療冠心病伴抑郁癥效果可靠，值得臨床推廣。但本次研究的樣本量偏少，其療效的可靠性尚需更大樣本、多中心的研究進一步證實。