經(jīng)電子支氣管鏡孔道注射博來霉素治療咽喉部血管瘤的療效觀察

蔣虹，董雅萌，梁勇軍

（陜西省核工業(yè)215醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，陜西 咸陽 712000）

血管瘤是一種先天性脈管畸形，臨床上比較常見，患者常就診于口腔頜面外科、美容整形科、皮膚科、兒科、血管外科和耳鼻喉等科室。其中口腔頜面部血管瘤占全身血管瘤的60.0%[1]，臨床上發(fā)生于下咽部和喉部的血管瘤并不多見[2]。咽喉部的血管瘤，早期癥狀不明顯，可有咽部不適感或咽喉部異物感。較大的血管瘤會(huì)出現(xiàn)吞咽不適或呼吸困難、咯血和聲音嘶啞等癥狀，一旦腫瘤感染破潰或咀嚼吞咽食物摩擦腫瘤時(shí)，則有瘤體破裂大出血的可能，血液?jiǎn)苋牒粑酪鹬舷⒍霈F(xiàn)生命危險(xiǎn)，發(fā)生于咽喉部的血管瘤需要積極的治療。但由于其處于腔小洞深的咽喉要道，視野狹小，周圍又有重要的組織結(jié)構(gòu)，治療不當(dāng)可引起大出血及咽喉部功能障礙等并發(fā)癥，給患者的健康造成嚴(yán)重危害。因此，選擇一種安全可靠、痛苦小、療效確切、患者易接受的治療方式十分重要。近年來，局部注射硬化劑治療血管瘤逐漸被廣泛接受。本科于2010年1月-2017年6月經(jīng)電子支氣管鏡孔道注射博來霉素治療咽喉部血管瘤34例，取得了良好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月-2017年6月本院收治的有完整資料的34例下咽及喉部血管瘤患者。其中，男19例，女15例；年齡26～72歲，平均41.2歲。主訴咽喉不適異物感16例（47.1%），無明顯癥狀而體檢發(fā)現(xiàn)9例（26.5%），咳嗽咽痛4例（11.8%），其他原因如聲音嘶啞、咯血、吞咽不適和呼吸困難等5例（14.7%）。血管瘤發(fā)生于舌根、會(huì)厭、咽側(cè)壁、梨狀窩和杓會(huì)厭皺襞等咽喉部各個(gè)部位。其中單發(fā)19例（梨狀窩8例，舌根5例，舌會(huì)厭隙4例，下咽側(cè)壁1例，杓會(huì)厭皺襞1例），多發(fā)15例（累及2個(gè)以上下咽及喉部的解剖部位）。在電子支氣管鏡下血管瘤呈暗紅色、紫色或者鮮紅色，腫瘤或突出于黏膜表面呈結(jié)節(jié)狀，或位于黏膜下而邊界不清，直徑約1.5～4.0 cm。頸部增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等影像學(xué)檢查對(duì)于診斷及判定腫瘤大小范圍可能有幫助，但不作為常規(guī)檢查。為防止無法控制的大出血，診斷考慮為咽喉部血管瘤的患者忌做活檢。

1.2 手術(shù)設(shè)備

BF-1T260電子支氣管鏡；CV-240圖像處理中心；CLV-U40疝氣光源，以上設(shè)備均為日本奧林巴斯公司生產(chǎn)，一次性內(nèi)鏡用注射針（型號(hào)規(guī)格：NM-400U-0423，奧林巴斯醫(yī)療株式會(huì)社生產(chǎn)）。

1.3 方法

術(shù)前常規(guī)行血常規(guī)、凝血功能、胸片和心電圖等檢查。術(shù)前禁飲食，術(shù)前30 min肌肉注射地西泮10.0 mg、阿托品0.5 mg。一次性使用霧化器（廣東富利凱醫(yī)療用品東莞有限公司，型號(hào)規(guī)格：032-10-007）加入2.0%鹽酸利多卡因5 ml戴面罩霧化吸入，行口鼻表面麻醉。經(jīng)較寬大的一側(cè)鼻腔插入電子支氣管鏡至咽喉部，從氣管鏡治療孔道滴入2.0%利多卡因10 ml（分3次滴完），滴完后囑患者咳嗽，這樣可以促使藥液均勻分布，對(duì)咽喉、氣管及腫瘤部位進(jìn)行充分的表面麻醉。麻醉完成后，注射用水5 ml稀釋鹽酸博來霉素1.5萬單位，相當(dāng)于15個(gè)USP博來霉素單位（產(chǎn)品批號(hào)：16049011，海正輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20055883）。經(jīng)電子支氣管鏡治療孔道插入內(nèi)鏡用注射針。接近血管瘤后彈出注射針頭（針頭長(zhǎng)4.0 mm，直徑0.6 mm），可以先從血管瘤最隆起部位開始注射，然后再隨著鏡頭的調(diào)整轉(zhuǎn)動(dòng)對(duì)腫瘤其余部位進(jìn)行多點(diǎn)注射，直至整個(gè)血管瘤瘤體腫脹發(fā)白為止。觀察針眼滲血情況，必要時(shí)可滴入1∶10 000鹽酸腎上腺素鹽水止血。1例患者因瘤體巨大遮擋聲門，為安全起見，術(shù)前做預(yù)防性氣管切開（1個(gè)月后順利拔管）。整個(gè)手術(shù)在表面麻醉直視下進(jìn)行，無手術(shù)盲區(qū)，患者配合良好。手術(shù)后要嚴(yán)密觀察患者有無大量咯血；有無呼吸道梗阻癥狀；是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)；有無疼痛發(fā)熱等癥狀，并做相應(yīng)的處理?；颊?～4周復(fù)查1次，做血常規(guī)、胸片及電子支氣管鏡檢查，并根據(jù)情況進(jìn)行下次治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

①治愈：腫瘤消失，黏膜顏色恢復(fù)正常；②有效：瘤體縮小50.0%以上，黏膜顏色基本恢復(fù)正?；蛴休p度色素沉著；③無效：經(jīng)過多次治療后（本科最多6次），瘤體無明顯縮小或繼續(xù)增大。療效的判定以電子支氣管鏡下檢查結(jié)果為判定標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩?）=（治愈數(shù)+有效數(shù)）／總例數(shù)×100.0%[3]。

2 結(jié)果

2.1 治療情況

經(jīng)過6個(gè)月～2年的隨訪，34例經(jīng)電子支氣管鏡孔道局部注射博來霉素治療咽喉部血管瘤的患者中，痊愈28例（82.4%），有效6例（17.6%），無效0例。所有患者最多注射6次，最少2次，平均4.5次。1例術(shù)前行預(yù)防性氣管切開，1個(gè)月后順利拔管。不良反應(yīng)有：7例患者出現(xiàn)37.5～38.0℃左右的發(fā)熱，做好解釋工作，多飲水，注意休息，未做特殊處理體溫逐漸回復(fù)正常。所有患者無白細(xì)胞減少，也未出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和肺纖維化。

2.2 典型病例分析

患者 男，58歲，主訴“咽喉部不適1年余”，于2016年7月11日入院，住院號(hào)：363824。門診電子喉鏡檢查結(jié)果提示：左側(cè)梨狀窩血管瘤，直徑約2.0 cm，紫紅色，表面光滑。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、胸片和心電圖等術(shù)前檢查，無明顯手術(shù)禁忌后經(jīng)電子支氣管鏡孔道注射博來霉素5 000 u，術(shù)后觀察瘤體變大，顏色變蒼白，針眼處出血不多。術(shù)后2周復(fù)查，瘤體較前明顯縮小，給予第2次注射治療。2個(gè)月后電子支氣管鏡檢查：血管瘤消失，喉黏膜恢復(fù)正常。復(fù)查血常規(guī)正常，胸片未見明顯異常改變。見附圖。

附圖 電子喉鏡所示Attached fig. Images of electronic laryngoscope

3 討論

血管瘤確切的起源及發(fā)病機(jī)制目前仍不完全明確，文獻(xiàn)報(bào)道可能的假說有：血管瘤本身的內(nèi)皮細(xì)胞和胎盤的絨毛微血管內(nèi)皮細(xì)胞具有同源性[4-5]；嬰幼兒血管瘤據(jù)推測(cè)可能起源于CD34+/CD133+的內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelia progenitor cell，EPC）或者為血管瘤干細(xì)胞（hemangioma stem cell，HemSC）[5-6]；血管瘤患者染色體存在基因雜合性缺失[7]；血管瘤患者中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR-1）表達(dá)降低等[8]。過去認(rèn)為血管瘤是一種血管畸形，根據(jù)形態(tài)學(xué)分類將血管瘤分為毛細(xì)血管型血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤。1982年MULLIKEN和GLOWACK根據(jù)血管內(nèi)皮細(xì)胞病理學(xué)形態(tài)特征進(jìn)行分類，認(rèn)為血管瘤和脈管畸形是兩類完全不同的疾病，之后JACKSON在1993年、WANER和SUEN在1995年又在此分類的基礎(chǔ)上加以改良和完善。2002年在全國(guó)口腔頜面部血管瘤治療與研究學(xué)術(shù)會(huì)上，推薦應(yīng)用WANER和SUEN的分類，將脈管性疾病分為血管瘤和脈管畸形，并將脈管畸形進(jìn)一步分為：微靜脈畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形、淋巴管畸形以及混合型。血管瘤也稱為嬰幼兒血管瘤（也是特指），是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖的先天性良性腫瘤。嬰幼兒血管瘤一般出生一周左右出現(xiàn)，男女比例約為1∶3，1歲以下兒童中發(fā)病率約為10.0%，早產(chǎn)兒或低體重新生兒發(fā)病率則更高[9]。大多數(shù)血管瘤可在1歲后逐漸消退。脈管畸形則是一種先天性血管淋巴管發(fā)育畸形，出生則有，可隨著年齡增長(zhǎng)逐漸增大，不會(huì)自行消退。臨床上過去講的毛細(xì)血管型血管瘤實(shí)質(zhì)上是微靜脈畸形；而海綿狀血管瘤相當(dāng)于靜脈畸形，蔓狀血管瘤則對(duì)應(yīng)為動(dòng)靜脈畸形。為防止難以控制的大出血，咽喉部血管瘤一般不主張取活檢。根據(jù)臨床特征，咽喉部血管瘤大都為海綿狀血管瘤，也就是靜脈畸形。

咽喉部血管瘤的治療方式也是各種各樣。激光、冷凍、喉裂開腫瘤切除手術(shù)、支撐喉鏡下手術(shù)、硬化劑注射或口服藥物治療等等。有的血管瘤邊界不清，手術(shù)不易切除干凈；再加上咽喉部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)中出血多，止血及創(chuàng)面修復(fù)困難，手術(shù)后可能出現(xiàn)喉功能障礙等并發(fā)癥，所以喉裂開腫瘤切除手術(shù)已經(jīng)逐漸不被作為咽喉部血管瘤的首選治療方案。支撐喉鏡下手術(shù)是目前耳鼻喉科治療咽喉部血管瘤的主要治療方法。車娜等[10]報(bào)道了支撐喉鏡顯微鏡下用自制喉顯微器械注射博來霉素治療喉血管瘤13例取得了良好的療效，所有患者均治愈，認(rèn)為電子喉鏡、支撐喉鏡用于咽喉部血管瘤的診治，有直觀、便捷、準(zhǔn)確暴露的優(yōu)勢(shì)。支撐喉鏡良好地暴露了咽喉部的解剖結(jié)構(gòu)，在直視下進(jìn)行操作，手術(shù)操作準(zhǔn)確，安全性高，且術(shù)中方便止血。但支撐喉鏡需要在全麻下手術(shù)，對(duì)于一次無法治愈需要多次治療的患者來說，增加了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在一定程度上限制了這種手術(shù)方式的推廣應(yīng)用。局部注射藥物治療血管瘤開始于上世紀(jì)60年代，藥物可以引起無菌性炎癥，血管瘤發(fā)生纖維化反應(yīng)，使瘤體閉塞或者縮小[11]。藥物早期曾經(jīng)使用過糖皮質(zhì)激素、尿素和魚肝油酸鈉等，因?yàn)榀熜芳讯腋狈磻?yīng)大而被逐漸淘汰?，F(xiàn)在常用的硬化劑有平陽霉素、博來霉素以及聚桂醇。硬化劑注射治療血管瘤由于其創(chuàng)傷小、出血少、安全可靠和療效好等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)被患者逐漸接受，也成為治療血管瘤的首選治療方法。平陽霉素是由平陽鏈霉菌產(chǎn)生而成，為博來霉素多種成分中的一個(gè)單一組分A5。其主要抑制了細(xì)胞DNA合成和切斷DNA鏈，影響了細(xì)胞的代謝功能，破壞了血竇的內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞發(fā)生變性壞死，導(dǎo)致血管瘤逐漸消退。大量臨床研究表明，平陽霉素治療血管瘤療效好，安全性高，使其得以廣泛推薦。但近年來平陽霉素經(jīng)常處于缺貨狀態(tài)，這在一定程度上限制了其推廣應(yīng)用。因此，需要找到一種療效類似平陽霉素的替代產(chǎn)品顯得十分必要，這也是本研究的出發(fā)點(diǎn)所在。博來霉素為含多種糖肽的復(fù)合抗生素，其主要的成分為A2，它能與銅或者鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)變成為氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂，阻止了DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞的分裂繁殖。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)G2期細(xì)胞作用較強(qiáng)。其使腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死、血管收縮變性、管腔閉塞而起到治療作用。博來霉素應(yīng)用于血管瘤的治療，取得了較好的療效[12]。但也有文獻(xiàn)報(bào)道了22例咽喉部血管瘤患者，隨機(jī)分為兩組，分別用平陽霉素和博來霉素局部注射治療，經(jīng)過臨床療效比較分析，顯示平陽霉素局部注射治療咽喉部血管瘤的療效明顯優(yōu)于博來霉素（P＜0.05）[13]。因?yàn)檠屎聿垦芰霰旧戆l(fā)病率低，我科治療的病例數(shù)少，用平陽霉素和博來霉素治療咽喉部血管瘤，均取得了不錯(cuò)的效果，沒有顯示兩者之間有明顯差異。局部注射博來霉素和平陽霉素瘤體內(nèi)藥物濃度雖然比較高，但外周血液內(nèi)濃度卻并不高，對(duì)肺功能、骨髓造血系統(tǒng)影響有限，所以一般不會(huì)引起肺纖維化、白細(xì)胞減少等并發(fā)癥。肺纖維化多發(fā)生于老年患者，其發(fā)生與劑量大小密切相關(guān)，總量不超過160 mg時(shí)幾乎不引起肺纖維化[14]。司淑平及牟海軍等[15-16]在內(nèi)鏡下用聚桂醇作為硬化劑注射治療食管靜脈曲張硬化及破裂出血取得了良好的療效，研究表明聚桂醇在食管靜脈曲張硬化破裂出血治療中療效肯定，安全性高，可重復(fù)治療，術(shù)后并發(fā)癥及復(fù)發(fā)率低。近年來有研究用聚桂醇局部注射治療咽喉部血管瘤，也取得了良好的療效，為硬化劑治療血管瘤又增加了一個(gè)新的選擇[17]。但聚桂醇的價(jià)格比博來霉素及平陽霉素要高得多，而且也不容易購買，本科對(duì)此沒做專門研究。

經(jīng)電子支氣管鏡孔道局部注射硬化劑有以下優(yōu)點(diǎn)：①電子支氣管鏡視野清晰，在直視下操作，配有自帶吸引裝置，能直觀清楚地看到注射液進(jìn)入瘤體及瘤體變化的經(jīng)過，防止誤注入周圍其他組織結(jié)構(gòu)，引起不必要的損傷；②支氣管鏡的鏡頭可以轉(zhuǎn)彎，便于從多角度觀察瘤體并進(jìn)行注射，沒有手術(shù)盲區(qū)；③除了巨大的腫瘤，一般血管瘤硬化劑注射治療均可在表麻下完成手術(shù)。比較小的血管瘤或者較大腫瘤經(jīng)注射后縮小的血管瘤甚至可以在門診進(jìn)行多次注射治療；④經(jīng)自然組織通道操作，不用在皮膚穿刺，損傷小，痛苦輕，更符合微創(chuàng)原則，也易為患者所接受；⑤一次性內(nèi)鏡注射的針頭長(zhǎng)4.0 mm，進(jìn)入孔道時(shí)不用彈出，接近瘤體時(shí)再操作彈出，注射針的針尖銳利，注射針有一定的韌度，很容易刺入咽喉部黏膜，而且針尖的長(zhǎng)度與需要穿刺注射的深度（5.0 mm）大致相等；⑥借助奧林巴斯圖像處理系統(tǒng)采集照片，便于教學(xué)及以后的復(fù)查，客觀評(píng)價(jià)治療效果；⑦注射針眼出血，可以經(jīng)內(nèi)鏡孔道滴入1∶10 000鹽酸腎上腺素進(jìn)行止血。如果出血多還可經(jīng)氣管鏡治療孔道使用高頻電刀電凝止血。經(jīng)電子支氣管鏡孔道局部注射硬化劑治療血管瘤也有以下不足之處：①注射針還是比較偏軟，需要熟練的內(nèi)鏡操作經(jīng)驗(yàn)才能準(zhǔn)確地完成手術(shù)；②由于是在表麻下手術(shù)，術(shù)中需要患者積極的配合。對(duì)于年齡比較小或者配合不好的患者，還是需要在全麻下才能手術(shù)；③咽喉部充分徹底的表面麻醉，對(duì)于減輕患者痛苦，提高手術(shù)成功率至關(guān)重要。瘤體巨大的血管瘤（本科一般是4.0 cm以上），術(shù)前應(yīng)做預(yù)防性氣管切開，這樣做的好處在于一旦瘤體破裂出血，氣囊可以防止血液誤吸入氣管，引起患者窒息而發(fā)生危險(xiǎn)；同時(shí)術(shù)后由于咽喉黏膜腫脹可能導(dǎo)致喉梗阻，氣管切開可以保持呼吸道的通暢，防范于未然。

咽喉部血管瘤由于位置深在，涉及周圍重要組織結(jié)構(gòu)，治療起來較為困難，選擇合適的治療方案是治療成功的關(guān)鍵。經(jīng)電子支氣管鏡孔道注射博來霉素治療咽喉部血管瘤，操作簡(jiǎn)單，療效顯著，創(chuàng)傷小，安全性高，費(fèi)用低廉，可反復(fù)多次治療，患者依從性好，值得在臨床推廣應(yīng)用。