內(nèi)鏡食道靜脈瘤套扎器治療直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效分析

孟明明，魏南，趙書博，王洋，劉紅，吳靜

（首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100038）

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一類起源于干細胞且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤，生長相對緩慢，具有惡變潛能，主要發(fā)生在消化道或胰腺，消化道常見于直腸。直腸NENs在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下隆起型病變，既往傳統(tǒng)治療多采用外科手術(shù)切除。隨著消化內(nèi)鏡器械的更新及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，對于≤1.0 cm的腫瘤行超聲內(nèi)鏡檢查，如侵犯深度局限于黏膜肌層或黏膜下層，無遠處轉(zhuǎn)移，則可經(jīng)內(nèi)鏡下行局部切除，術(shù)后隨訪[1]。本研究通過回顧性總結(jié)分析2015年11月-2017年11月在本院應用內(nèi)鏡食道靜脈瘤套扎器行內(nèi)鏡下圈套器法黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection with ligator device，EMR-L）治療直腸NENs的價值?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心2015年11月-2017年11月行內(nèi)鏡下治療的直腸NENs患者共13例，均為術(shù)后病理確診。其中，男女比例為1.00∶2.25（女4例，男9例），年齡27～70歲，平均（53.0±12.4）歲。所有患者行常規(guī)結(jié)腸鏡時均提示隆起性病變，進一步行超聲內(nèi)鏡提示為黏膜下腫瘤（submucosal tumor，SMT）?；颊叻蟽?nèi)鏡下治療適應證且無禁忌證，術(shù)前簽署知情同意書，告知患者手術(shù)的必要性、優(yōu)勢及風險。

納入標準：①經(jīng)超聲內(nèi)鏡診斷直腸SMT，病變未侵及固有肌層；②腫瘤大小≤1.0 cm；③無類癌綜合征的表現(xiàn)，胸腹部增強CT/MRI未提示浸潤生長、淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移等征象。排除標準：嚴重心肺疾病、血液病、凝血功能障礙者。

1.2 器械與材料

電子超聲結(jié)腸鏡（PCF-Q260AI，Olympus公司），內(nèi)鏡食道靜脈瘤套扎器（MD-48710，秋田住友電木株式會社，圖1），一次性圈套器（NOE342217-G，德國ENDO-FLEX），肽夾（HX-610-135L，Olympus公司），和諧夾（ROCC-D-26-195，南京微創(chuàng)公司）。

1.3 方法

1.3.1 術(shù)前準備 手術(shù)前3 d少渣半流飲食，檢查前1 d晚上及當日早晨口服聚乙二醇電解質(zhì)溶液（福靜清）4 000 ml+西甲硅油（柏西）30 ml清潔腸道，排便至清水樣大便。

圖1 內(nèi)鏡食道靜脈瘤套扎器Fig.1 Endoscopic esophagus variceal ligation

1.3.2 手術(shù)操作 患者行結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)直腸隆起型病變后，進一步行超聲內(nèi)鏡檢查，明確病變來源及大小。內(nèi)鏡前端安裝注氣式食道靜脈瘤套扎器，用透明帽抵住病灶，將病灶負壓吸引至透明帽內(nèi)，予氣囊內(nèi)快速注入2 ml的空氣，注氣氣囊膨脹后順勢將橡皮膠圈套入吸引的病灶根部，有明顯落空感，退鏡可見病灶被橡皮膠圈套扎呈蒂狀，用透明帽在病灶四周輕輕撥動，使用一次性圈套器圈置于皮圈根部，提拉圈套部位盡可能遠離直腸壁以防損傷肌層，圈套后行高頻電切除病灶。創(chuàng)面若少許滲血，予去甲腎上腺素冰鹽水或巴曲亭沖洗；若為明顯出血，清理創(chuàng)面后予鈦夾夾閉出血點。清潔創(chuàng)面后，鈦夾閉合創(chuàng)面以預防遲發(fā)性穿孔發(fā)生。病變標本取出后送病理檢查。

1.3.3 術(shù)后處理及隨訪 術(shù)后禁飲食24～48 h，術(shù)后第3天常規(guī)應用二代頭孢抗生素預防感染，同時營養(yǎng)支持補液等對癥處理；若出現(xiàn)并發(fā)癥則予相應處理。出院后囑患者定期隨訪，術(shù)后3個月復查結(jié)腸鏡，觀察創(chuàng)面愈合情況、病變有無殘留及復發(fā)，如檢查未見明顯異常則每6～12個月復查結(jié)腸鏡。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

無癥狀體檢者占61.5%（8/13）；以大便性狀及習慣改變占30.8%（4/13），包括腹瀉、大便不成形或變細、排便不盡感等；便血占7.7%（1/13）。所有患者均無發(fā)作性皮膚潮紅、分泌性腹瀉、低血壓、心率增快、呼吸困難和惡心嘔吐等類癌綜合征表現(xiàn)。

2.2 內(nèi)鏡下表現(xiàn)

13例患者結(jié)腸鏡下表現(xiàn)：病變呈廣基或半球形、黏膜層或黏膜下隆起，黏膜表面光滑，部分表面可見毛細血管，色呈淡黃色或蒼白。超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)：病變呈均質(zhì)或不均質(zhì)低回聲，邊界清，管壁五層結(jié)構(gòu)完整。病變起源于黏膜肌層病變共7例，起源于黏膜下層病變共5例，起源于黏膜肌層和黏膜下層病變1例。超聲鏡下測量病變直徑為2～8 mm，平均（5.2±1.3）mm。

2.3 內(nèi)鏡下治療

13例患者均順利完成EMR-L術(shù)，直腸NENs EMR-L切除過程見圖2。耗時為10 min 36 s～52 min 21 s，平均（21.9±10.6）min。術(shù)中發(fā)生急性出血1例，予藥物噴灑治療后出血停止。所有患者無直腸遲發(fā)性出血及穿孔等并發(fā)癥發(fā)生。

圖2 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤EMR-L切除圖像Fig.2 Images of EMR-L for rectal neuroendocrine neoplasms

2.4 病理結(jié)果

13例標本送檢病理結(jié)果均顯示為直腸類癌或NENs，鏡下表現(xiàn)可見排列呈實性小巢狀、結(jié)節(jié)狀或島嶼狀構(gòu)型，小管狀或菊形團樣構(gòu)型，或者幾種結(jié)構(gòu)共存。瘤細胞呈圓形、卵圓形，大小較一致，核圓或卵圓形，核染色質(zhì)粉染，核仁不明顯，核分裂象罕見切緣均未見異型細胞[2]。免疫組織化學結(jié)果：突觸素（synaptophysin，Syn）陽性率為92.3%（12/13），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）陽性率為69.2%（9/13），CD56陽性率為92.3%（12/13），細胞角蛋白（cytokeratin，CK8/18）陽性率為100.0%（3/3），CAM5.2陽性率為100.0%（6/6），神經(jīng)元特異性烯醇酶（neuronspecificenolase，NSE）陽性率為50.0%（1/2）；核分裂象數(shù)0～1/10 HPF，Ki-67標記率均小于5.0%，分級G1～G2。

2.5 隨訪結(jié)果

圖3 術(shù)后復查所見Fig.3 Postoperation review

13例患者術(shù)后隨訪，其中9例（69.2%）術(shù)后定期復查結(jié)腸鏡。如圖3所示，鏡下可見創(chuàng)面愈合良好，呈白色瘢痕樣改變。隨訪1個月～2年，未發(fā)現(xiàn)復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，其余4例術(shù)后未復查腸鏡。通過查閱患者復查資料及電話隨訪，患者術(shù)后無腹痛、腹脹和排便困難等不適感，術(shù)后隨訪終點為2017年11月。

3 討論

胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs） 最 初 在1907年 由OBERNDORFER命名為“類癌”且沿用至今，因其起源于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）采用了NENs來泛指所有來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤。消化道胃腸胰腺是NENs最常發(fā)生的部位，直腸NENs的發(fā)病率約占消化道NENs發(fā)病率的1/3[3-5]。

直腸NENs是一種低度惡性腫瘤，多見于40～60歲中老年人，男女發(fā)病無明顯差異性，病變常為單發(fā)病灶，臨床上通常缺乏典型的癥狀及體征，極少出現(xiàn)類癌綜合征，易漏診或誤診，尤其對于小病灶（＜1.0 cm）[6-7]。本研究結(jié)果顯示，發(fā)病平均年齡是（53.0±12.4）歲，臨床表現(xiàn)以無癥狀體檢者居多，大便習慣改變次之，發(fā)病年齡、臨床癥狀均符合文獻報道。結(jié)腸鏡是目前發(fā)現(xiàn)直腸NENs最好的檢查手段，本研究13例病例結(jié)腸鏡下表現(xiàn)為廣基或半球狀黏膜下隆起，黏膜表面完整光滑，淡黃色或蒼白，質(zhì)地較硬，同多數(shù)研究鏡下表現(xiàn)相同。因腫瘤位于黏膜下，還需依靠超聲內(nèi)鏡進一步評估腫瘤大小、腸壁起源、侵犯深度、周圍有無血管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。文獻報道治療前通過超聲內(nèi)鏡對直腸NENs浸潤深度及大小的判斷，與術(shù)后組織病理學獲得結(jié)果相符率可達100.0%[9]。本研究13例病例超聲內(nèi)鏡顯示，病變直徑在0.3～0.8 cm，起源于黏膜肌層和黏膜下層，向腔內(nèi)突出，管壁五層結(jié)構(gòu)存在，無血管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。通過超聲內(nèi)鏡對直腸NENs有了大體的判斷，下一步就是治療。

直腸NENs的治療，傳統(tǒng)治療方法為外科手術(shù)切除，但外科手術(shù)具有創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多及費用高等缺點。近年來隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡器械的更新，對于≤1.0 cm的腫瘤僅限于黏膜層和/或黏膜下層，且沒有典型癥狀、沒有侵犯淋巴及血管時，可行內(nèi)鏡下切除；而對于1.0～2.0 cm的腫瘤治療，超聲內(nèi)鏡檢查顯示腫瘤未浸潤固有肌層，也無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則經(jīng)肛門直視下局部切除或行直腸全系膜切除術(shù)（totalmesorectalexcision，TME）[10-11]。因此，超聲內(nèi)鏡可很好地判斷內(nèi)鏡下切除腫瘤的可行性及安全性，同時避免不必要的外科手術(shù)。目前內(nèi)鏡治療黏膜下腫瘤的常用方法主要是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）、內(nèi)鏡黏膜下剝離 術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。ESD近年來被廣泛應用于切除黏膜及黏膜下病變，其相比于EMR，更能完整切除病灶，可以獲得更準確的病理學結(jié)果[12]。但是，ESD在技術(shù)方面對內(nèi)鏡醫(yī)生要求高，手術(shù)耗時較長[13]，出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率較高。研究表明，EMR相較于ESD具有操作時間短、經(jīng)濟負擔輕及并發(fā)癥少等優(yōu)勢[14]。對于≤1.0 cm且不侵犯固有肌層的病變，EMR足以一次性完整切除病變[13]。EMR分類為非吸引法（直接圈套切除）和吸引法（包括透明帽法，Cap-EMR和套扎器法，EMR-L）[15]。直接圈套切除病變時，圈套器易滑脫導致圈套病變深度淺，難以一次性完整切除病灶，腫瘤殘留發(fā)生率高。借助透明帽吸引和連環(huán)套扎器均可以進一步提高完整切除的概率，但是透明帽吸引時黏膜遮擋視野，圈套器在透明帽內(nèi)不易操作，而連環(huán)套扎器多為6或7連環(huán)，直腸NENs多為單發(fā)病灶，容易造成手術(shù)器械的浪費。

最初套扎器用于治療食管胃底靜脈曲張或食管靜脈瘤[16]，目前已廣泛應用于消化道息肉、黏膜下腫瘤和消化道早癌等多種消化道疾病的治療。本研究中，筆者應用注氣式食道靜脈瘤套扎器和EMR-L切除直腸NENs，13例病變均達到完整切除的目的，僅1例在術(shù)中出現(xiàn)滲血，經(jīng)藥物噴灑后出血停止，無1例出現(xiàn)穿孔、大出血等嚴重并發(fā)癥，術(shù)后愈合良好。隨著此項技術(shù)操作越來越熟練，從安裝套扎器到創(chuàng)面封閉良好，整個操作時間從原來的30 min內(nèi)縮短至15 min內(nèi)，減少了患者不適時間，也減少了術(shù)中感染的概率。筆者在治療這13例直腸NENs過程中的經(jīng)驗體會是：①治療前后超聲內(nèi)鏡檢查用于診斷及隨訪，超聲內(nèi)鏡對直腸NENs的診斷、治療方案的選擇及隨訪具有重要意義，對于病變直徑大于1.0 cm，超聲內(nèi)鏡檢查懷疑有惡性腫瘤可能者，不適合行EMR-L，可行外科手術(shù)。術(shù)后超聲內(nèi)鏡檢查可以判斷是否有殘留或復發(fā)；②套扎前不進行黏膜下注射，避免因注射后周邊黏膜隆起，造成套扎困難；③根據(jù)病灶的大小控制吸引的力度，大的病灶吸引力度大些，讓病灶組織充滿透明帽，而小的病灶吸引力度小一些，防止吸引過多的正常組織，減少并發(fā)癥的發(fā)生；④橡皮圈套扎使其病灶底部血流中斷，病灶黏膜顏色變?yōu)樽霞t色再行切除，切除前予透明帽在病灶四周輕輕推動，并于切除時反復提拉病變，避免直腸全層套入橡皮圈內(nèi)，從而將出血、穿孔等嚴重并發(fā)癥的可能性降至最低。從本研究可以看出，單發(fā)食道靜脈瘤套扎器可隨意按需選用皮圈結(jié)扎，從而降低了費用；該方法容易將病變套住，圈套及切割過程視野清晰，并發(fā)癥少，操作時間短，完整切除病變成功率高。

本研究所有患者均行EMR-L切除瘤體并送病理檢查，術(shù)后病理提示基底切緣干凈，瘤體病理為NENs，與術(shù)前超聲內(nèi)鏡判斷相符。直腸NENs有時與直腸低分化腺癌不易區(qū)別，病理檢查是鑒別直腸NENs的金標準，確診有賴于免疫組化檢查，如Syn、CgA、CD56和Ki-67等。本研究認為對于NENs來說最敏感的免疫組化標記物中為Syn（92.3%）、CD56（92.3%），其次為CgA（69.2%），與研究報道相符[17]。患者自覺術(shù)中無明顯不適，術(shù)后恢復良好，無排便困難等不適。因直腸NENs為低度惡性腫瘤，治療后應注意隨訪，建議術(shù)后第3個月復查腹部增強CT/MRI及結(jié)腸鏡，無復發(fā)則可延長隨訪時間（術(shù)后第6和12個月），一旦發(fā)現(xiàn)復發(fā)應再次切除[1，18]。本組所有患者復查均未見復發(fā)及轉(zhuǎn)移。

本研究證實在超聲內(nèi)鏡的指導下，單發(fā)食道靜脈瘤套扎器聯(lián)合圈套器行EMR-L治療小于1.0 cm的直腸NENs，操作方法易于掌握，不但可以完整切除腫瘤，而且出血、穿孔等并發(fā)癥少，花費少，耗時短。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EMR-L對于治療小于1.0 cm直腸NENs來說是一種簡單、快速、有效、安全、經(jīng)濟的方法，值得臨床進一步推廣應用。