分子分型對(duì)乳腺癌新輔助化療后腫瘤退縮模式的影響

徐乘駿 張朝蓬 邱恒 畢釗 王永勝

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是乳腺癌重要的治療手段，可以降低腫瘤分期，使部分初始需行乳房切除的患者可改為保乳手術(shù)（breast conserving therapy，BCT），使患者獲得更佳的美容效果［1-2］。NAC后原發(fā)腫瘤退縮模式的多樣性，造成殘余腫瘤范圍評(píng)估困難，增加了BCT患者的同側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)率［3］。目前，乳腺癌治療方案的選擇更多地依據(jù)分子分型，分子分型與乳腺癌NAC后原發(fā)腫瘤退縮模式的關(guān)系有待進(jìn)一步探索。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2008年7月至2017年10月108例山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院行NAC后ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者的臨床病理資料。NAC前所有腫瘤均經(jīng)穿刺活檢病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌。NAC前、后均行鉬靶及磁共振檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡＞18歲的女性患者；2）病理證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌；3）臨床觸診或影像學(xué)顯示原發(fā)孤立性腫瘤；4）NAC后完全切除殘余腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往接受過(guò)NAC或新輔助內(nèi)分泌治療；2）既往有其他惡性腫瘤病史；3）炎性乳腺癌；4）妊娠哺乳期婦女。

1.1.2 NAC方案 NAC方案包括AC-P方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇），AC-PH方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇+赫賽汀），AC-T方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫多西他賽），AC-TH方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+赫賽?。琓AC方案（表柔比星＋環(huán)磷酰胺+多西他賽），F(xiàn)EC方案（環(huán)磷酰胺＋表阿霉素＋氟尿嘧啶），THX方案（多西他賽+赫賽汀+帕妥珠單抗/安慰劑治療4個(gè)療程）。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法檢測(cè) NAC前免疫組織化學(xué)法檢測(cè)穿刺活檢組織中ER、PR、HER-2及Ki-67的表達(dá)水平。ER、PR陽(yáng)性細(xì)胞的百分比≥1%為陽(yáng)性、＜1%為陰性，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞的百分比＜15%為低表達(dá)、≥15%為高表達(dá)，HER-2陽(yáng)性為免疫組織化學(xué)法檢測(cè)（+++）或FISH檢測(cè)陽(yáng)性。根據(jù)ER、PR、HER-2、Ki-67分子分型，分為L(zhǎng)uminal A型、Luminal B HER-2陰性型、Luminal B HER-2陽(yáng)性型、HER-2陽(yáng)性型及三陰性乳腺癌［4-5］。

1.2.2 次連續(xù)病理大切片制作及病理退縮模式三維重建 NAC后的手術(shù)標(biāo)本制作次連續(xù)大切片，電子顯微鏡下勾畫(huà)出切片殘余腫瘤邊界。制作NAC后殘余腫瘤病理退縮模式三維模型［6］。

1.2.3 NAC后臨床病理三維退縮模式 根據(jù)病理三維退縮模式將臨床病理退縮模式分為向心性退縮（concentric shrinkage mode，CSM）和非向心性退縮（non-concentric shrinkage mode，NCSM）。CSM的腫瘤，與NAC前相比，NAC后殘余腫瘤的最長(zhǎng)徑退縮比率≥50%且最長(zhǎng)徑≤2 cm；NCSM的腫瘤，與NAC前相比，NAC后殘余腫瘤的最長(zhǎng)徑退縮比率＜50%和（或）最長(zhǎng)徑＞2 cm［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic逐步回歸模型。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

108例患者中CSM為72例、NCSM為36例，臨床病理特征見(jiàn)表1。

表1 108例乳腺癌患者臨床病理退縮模式與患者腫瘤的臨床病理特征

2.2 病理退縮模式

Luminal A型NAC后患者更易呈結(jié)節(jié)狀退縮、占47.4%（9/19），其他病理退縮模式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Luminal B HER-2陰性型患者NAC后，彌散狀退縮比例最高為32.14%（9/28）。Luminal B HER-2陽(yáng)性型患者NAC后較易達(dá)到病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），pCR 率為 54.6%（12/22）；HER-2陽(yáng)性型患者NAC后pCR率最高，pCR率為69.2%（9/13），非pCR者更易呈孤立狀退縮；三陰性乳腺癌患者NAC后仍有較高的pCR比例，pCR率為61.6%（16/26）。不同分子分型患者NAC后病理退縮模式見(jiàn)表2。

表2 NAC后病理退縮模式評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 臨床病理退縮模式

Luminal A型、Luminal B HER-2陰性型原發(fā)腫瘤的CSM比例分別為47.4%（9/19）、53.6%（15/28），臨床病理退縮模式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Luminal B HER-2陽(yáng)性型、HER-2陽(yáng)性型及三陰性乳腺癌原發(fā)腫瘤的CSM 比例分別為 72.7%（16/22）、84.6%（11/13）、80.8%（21/26），更易出現(xiàn)CSM，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）。不同分子分型NAC后臨床病理退縮模式見(jiàn)表3。

表3 NAC后臨床病理退縮模式評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

對(duì)乳腺癌行NAC后可獲得較好的療效，如降低腫瘤分期，提高部分初始需乳腺癌切除術(shù)改為BCT患者的比例。目前，BCT已成為乳腺癌患者特別是腫瘤較小患者的首選。

Gentilini等［7］對(duì)195例NAC后BCT的患者進(jìn)行中位時(shí)間為41個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，切緣陽(yáng)性患者的局部復(fù)發(fā)率是切緣陰性患者的2.8倍（13.3%vs.4.7%，P=0.05）。Curigliano等［8］報(bào)道的2017年St.Gallen共識(shí)顯示，對(duì)于行NAC腫瘤降期后手術(shù)的患者，若腫瘤呈CSM，或單一殘留病灶的切緣無(wú)腫瘤即可，而對(duì)于多病灶殘留或散在性退縮的患者則要求腫瘤陰性切緣距離2 mm。Morrow等［9］對(duì)包括7 883例患者的20項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析顯示，腫瘤陰性切緣距離2 mm與10 mm的同側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR為0.99，95%CI為0.61～1.64，P＞0.05），增加BCT切緣陰性距離并不能使患者獲益。因此，對(duì)于NAC后原發(fā)腫瘤降期行BCT的患者，為成功實(shí)施BCT必須謹(jǐn)慎檢測(cè)切緣狀況，仔細(xì)考慮原發(fā)腫瘤的范圍和腫瘤的臨床病理退縮模式。而NAC后的原發(fā)腫瘤臨床病理退縮模式多樣，造成殘余腫瘤范圍評(píng)估困難，會(huì)使切緣切除不足，增加同側(cè)乳房復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明［10］，NAC后的殘余腫瘤呈多中心且不連續(xù)時(shí)，可增加BCT后的同側(cè)乳房復(fù)發(fā)率。因此，了解NAC后腫瘤的臨床病理退縮模式，準(zhǔn)確界定NAC后的腫瘤邊界，既可以保證無(wú)癌細(xì)胞殘留，又可以減小切除范圍，降低局部復(fù)發(fā)率。

楊濤等［6］對(duì)86例乳腺癌NAC后患者的臨床病理退縮模式行單因素分析結(jié)果顯示，分子分型與臨床病理退縮模式相關(guān)（P=0.011）。Ballesio等［11］對(duì)51例乳腺癌患者行NAC后臨床病理退縮模式分析結(jié)果同樣顯示，分子分型與臨床病理退縮模式相關(guān)（P＜0.001）。上述研究結(jié)果與本研究一致。乳腺癌分子分型可以對(duì)腫瘤的臨床病理退縮模式進(jìn)行一定的預(yù)測(cè)，對(duì)治療有較好的指導(dǎo)意義。

本研究中，Luminal A型、Luminal B HER-2陰性型的原發(fā)腫瘤臨床病理退縮模式無(wú)顯著性差異。Fu?kada等［12］對(duì)845例行NAC患者的研究顯示，三陰性乳腺癌和HER-2陽(yáng)性型腫瘤中CSM比例（62.6%）明顯高于ER陽(yáng)性/HER-2陰性型腫瘤（55.8%），與本研究結(jié)果一致。這可能是由于該類(lèi)型的乳腺癌發(fā)展緩慢導(dǎo)致的，表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡率低，遺傳不穩(wěn)定性低。HER-2陽(yáng)性型及三陰性乳腺癌的原發(fā)腫瘤傾向于CSM。Colleoni等［13］研究顯示，局部晚期乳腺癌患者行NAC后，ER和PR陽(yáng)性細(xì)胞的百分比＜10%患者獲得pCR率（13.1%）為ER和PR陽(yáng)性細(xì)胞的百分比≥10%患者（pCR率1.5%）的8倍（P＜0.001），與本研究結(jié)果一致。產(chǎn)生上述現(xiàn)象的主要原因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的增殖能力十分強(qiáng)大，同時(shí)對(duì)于治療具有很強(qiáng)的適應(yīng)性。

Luminal B HER-2陽(yáng)性型原發(fā)腫瘤出現(xiàn)CSM比例較高，可能與化療方案有關(guān)。本研究16例CSM患者中13例參與行包含帕妥珠單抗或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療的臨床試驗(yàn)。von Minckwitz等［14］研究顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗同時(shí)聯(lián)合化療可顯著提高HER-2陽(yáng)性患者的pCR率，增加患者3年內(nèi)無(wú)病生存比例（RR為0.77，95%CI為0.62～0.96，P=0.02），改善患者預(yù)后。NAC后CSM腫瘤的邊界較易判斷，局部切除后腫瘤切緣常為陰性，易于行BCT；NCSM腫瘤的邊界難以準(zhǔn)確進(jìn)行判定，可能增加BCT局部復(fù)發(fā)率。因此，初始腫瘤較大的Luminal A型患者應(yīng)慎重選擇BCT。雖然部分三陰性乳腺癌患者預(yù)后較差，但本研究中NAC后更多出現(xiàn)CSM，說(shuō)明三陰性乳腺癌降期后行BCT也是可行的。

綜上所述，分子分型是乳腺腫瘤臨床病理退縮模式的相關(guān)因素，可用于預(yù)測(cè)乳腺癌NAC后原發(fā)腫瘤的臨床病理退縮模式，有助于選擇適合NAC后的BCT患者，有助于進(jìn)一步對(duì)保乳治療患者選擇更好的手術(shù)方式，降低局部復(fù)發(fā)率。