298例肺癌合并肺結(jié)核回顧性臨床分析

劉宇 田野 蔡勇 盛兆瑛 梁世雄

肺癌是目前嚴(yán)重威脅人類健康與生命的惡性腫瘤［1］。2013年中國肺癌發(fā)病率為53.86/10萬，是我國最常見的惡性腫瘤；死亡率為43.41/10萬，也是我國首要的癌癥死因［2］。與此同時(shí)，結(jié)核病是嚴(yán)重危害公眾健康的呼吸道傳染?。?］，據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，我國是全球22個(gè)結(jié)核病感染率較高的國家之一，目前我國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為30萬例，位居全球第2位。肺癌合并肺結(jié)核的發(fā)生率為0.22%～27%，60歲以上者10%～15%，兩者并存逐年增加［4］，因兩病在臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)上均有諸多相似之處，在肺結(jié)核患者中肺癌漏診的可能性也較大，為減少漏診并對(duì)肺癌進(jìn)行及時(shí)治療，收集同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院2005年2月至2015年2月確診的298例肺結(jié)核合并肺癌患者進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本組入選的298例患者均為同濟(jì)大學(xué)附屬醫(yī)院2005年2月至2015年2月確診的肺結(jié)核合并肺癌患者，其中男性228例，女性70例，男 ：女=3.3：1；年齡為44～85歲，平均（65.5±8.3）歲；有吸煙史者216例，其中男188例，女28例，吸煙指數(shù)≥400者145例（67.1%）（表1）。

1.2 診斷依據(jù)

1.2.1 肺癌診斷 通過行支氣管鏡活檢、刷檢或者經(jīng)支氣管內(nèi)鏡超聲波檢查（endobroncheal ultrasonog?raphy，EBUS）、胸水液基細(xì)胞或痰液基細(xì)胞任一項(xiàng)檢測(cè)到明確的癌細(xì)胞為準(zhǔn)。

1.2.2 肺結(jié)核的診斷 肺結(jié)核的診斷是以病原學(xué)（包括細(xì)菌學(xué)、分子生物學(xué)）檢查為主，結(jié)合流行病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像、相關(guān)的輔助檢查及鑒別診斷等，進(jìn)行綜合分析做出診斷。以病原學(xué)、病理學(xué)結(jié)果作為確診依據(jù)。肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）組織病理學(xué)證實(shí)；2）檢出結(jié)核分枝桿菌，上述兩項(xiàng)檢出任何一項(xiàng)即可確診。菌陰肺結(jié)核（痰涂片3次陰性及培養(yǎng)1次陰性）的診斷依據(jù)參照2017年最新肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［5］。

1.2.3 肺癌的病理類型 鱗癌115例，腺癌103例，腺鱗癌25例，小細(xì)胞肺癌38例，大細(xì)胞癌8例，非小細(xì)胞癌未明確分型2例，細(xì)支氣管肺泡癌4例，小細(xì)胞肺癌合并鱗癌2例，未明確病理類型的低分化癌1例（表2）。

1.3 治療

1.3.1 肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核的治療 如肺結(jié)核為活動(dòng)性，則均先全程進(jìn)行抗結(jié)核治療，方案視初治、復(fù)治以及藥敏結(jié)果情況給予個(gè)體化治療。肺癌的治療原則：有手術(shù)適應(yīng)證的患者需進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療3個(gè)月以上待結(jié)核病情穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，無手術(shù)適應(yīng)證的患者進(jìn)行常規(guī)的放療或化療，不推薦同步放化療。

1.3.2 肺癌合并陳舊性肺結(jié)核 如肺結(jié)核為陳舊性，則不予抗結(jié)核治療，直接對(duì)肺癌進(jìn)行手術(shù)治療或放、化療。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

298例肺結(jié)核合并肺癌患者，主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咯痰、咯血或痰中帶血、胸悶氣短、胸痛等［6］。所有入組患者首發(fā)咳嗽115例，胸悶13例，咯血61例（其中痰中帶血45例，中量咯血10例，大咯血6例），胸痛29例，發(fā)熱80例（表1）。

2.2 確診時(shí)間

明確肺癌后診斷肺結(jié)核者30例，占10.1%，診斷間隔時(shí)間為3個(gè)月至24個(gè)月，平均為12.4個(gè)月，均為活動(dòng)性肺結(jié)核。明確診斷肺結(jié)核后診斷肺癌者86例，占29.1%，其中陳舊性肺結(jié)核65例（均經(jīng)過3個(gè)月至24個(gè)月的正規(guī)抗結(jié)核治療），活動(dòng)性肺結(jié)核23例（正在進(jìn)行抗結(jié)核治療或?yàn)榻Y(jié)核復(fù)發(fā)），診斷間隔時(shí)間在3個(gè)月至58個(gè)月，平均12.5個(gè)月；2種病同時(shí)診斷者180例（兩者診斷時(shí)間相差小于3個(gè)月［7］，占60.4%），其中113例為陳舊性肺結(jié)核，63例為活動(dòng)性肺結(jié)核。

表1 肺癌合并肺結(jié)核臨床特征 n

2.3 肺部病變的影像學(xué)特征

肺癌合并陳舊性肺結(jié)核212例：表現(xiàn)為上肺纖維索條影或肺內(nèi)鈣化結(jié)節(jié)灶，合并肺內(nèi)軟組織密度團(tuán)塊影、厚壁空洞影、實(shí)變及肺不張影，其中56例出現(xiàn)單側(cè)胸腔積液。肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核86例：主要表現(xiàn)為上葉后段或下葉背段斑片影（厚壁空洞影13例，薄壁空洞影9例），團(tuán)塊狀軟組織影37例，肺不張6例，實(shí)變影8例，雙肺彌漫結(jié)節(jié)影13例。腫瘤的最大徑為2.0～8.4 cm，平均3.4±2.8cm。結(jié)節(jié)狀團(tuán)塊是最常見的影像學(xué)表現(xiàn)（表1）。

2.4 腫瘤病灶和結(jié)核病灶的關(guān)系

胸部CT檢查顯示，肺結(jié)核與肺癌病灶在同側(cè)同葉者37例，占12.4%（37/298），其中右肺上葉19例，左肺上葉10例，右肺中葉3例，右肺下葉5例；病灶肺葉不同側(cè)者138例，占46.3%（138/298）。肺結(jié)核與肺癌病灶重疊123例，占41.3%（123/298）（表2）。

表2 肺癌病理類型與肺結(jié)核部位的關(guān)系 n

3 治療

3.1 肺癌合并陳舊性肺結(jié)核

本組研究肺癌合并陳舊性肺結(jié)核患者212例中有53例行手術(shù)治療，術(shù)后輔以化療和（或）放療等。134例僅進(jìn)行化療和（或）放療，5例患者及家屬放棄進(jìn)一步治療。

3.2 肺癌合并活動(dòng)性肺結(jié)核的治療

86例活動(dòng)性肺結(jié)核患者均全程進(jìn)行抗結(jié)核個(gè)體化治療。對(duì)于肺癌的治療，有6例患者抗結(jié)核治療3個(gè)月后進(jìn)行肺癌手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療6個(gè)月（2HRZE/4HR），復(fù)查胸CT、痰涂片及培養(yǎng)等，遵醫(yī)囑停藥。37例選擇化療和（或）放療，2例患者及家屬放棄進(jìn)一步治療。

4 討論

我國仍是結(jié)核病高發(fā)病率國家，肺結(jié)核患者中老年人占比48.8%［5］。肺結(jié)核和肺癌同為呼吸系統(tǒng)疾病，兩者在引起呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、咯痰、咯血和氣促方面有諸多相似之處，臨床上極容易混淆，經(jīng)常出現(xiàn)誤診或者漏診［6-9］。但經(jīng)過分析，可以發(fā)現(xiàn)這兩種疾病的部分臨床表現(xiàn)仍存在一定的差異。Unsal等［10］報(bào)道，143例咯血患者中支氣管擴(kuò)張是最常見的原因（22.4%），其次是肺癌（18.9%）、活動(dòng)性肺結(jié)核（11.2%）和非活動(dòng)性的肺結(jié)核（10.5%），慢性阻塞性疾?。?.6%）等。在98例活動(dòng)性肺結(jié)核患者中，出現(xiàn)小量咯血者占40例（40.8%）［11］。本組298例入組病例有咯血61例，其中痰中帶血45例，中量咯血10例，大咯血6例，痰中帶血占73.8%（45/61）。從而提示痰中帶血可能是肺癌的一項(xiàng)臨床指示性指標(biāo)［12］。

本組肺癌合并肺結(jié)核患者298例中，肺癌病變發(fā)生在肺上葉者184例（61.7%），成團(tuán)塊陰影106例（35.6%），空洞病變41例（13.8%）。Kim等［13］報(bào)道51例肺癌合并肺結(jié)核患者中，發(fā)生在肺上葉者占82.4%，呈分葉狀20例（39.2%），空洞5例（9.8%）。肺癌延遲診斷的平均時(shí)間為10.9個(gè)月。肺癌發(fā)生部位、空洞發(fā)生情況以及肺癌延遲診斷時(shí)間的不同，可能與我國肺結(jié)核發(fā)病率高，臨床醫(yī)師對(duì)兩病合并的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。

針對(duì)結(jié)核病和肺癌發(fā)展之間的關(guān)系已經(jīng)研究了幾十年，經(jīng)典的病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究是Liang等［14］回顧了1966年1月至1966年12月發(fā)表的研究，該文調(diào)查了結(jié)核病和肺癌的風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，共有47篇文章被包括在內(nèi)，結(jié)核病顯著增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR：1.74；95%CI：1.48～2.03），增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)的高峰時(shí)間是在肺結(jié)核感染后的第1個(gè)五年內(nèi)，即使在診斷肺結(jié)核20年以后，肺結(jié)核合并肺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)仍比非結(jié)核患者高1.99倍。另一個(gè)薈萃分析發(fā)表的研究從1960年1月至2010年8月確診發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［15］。Kim等［16］在針對(duì)1 809例惡性腫瘤患者和1 809例非惡性腫瘤患者的3年隨訪對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，在惡性腫瘤組織發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的發(fā)病率為每年3.07‰，而對(duì)照組僅為0.77‰。Inage等［12］報(bào)道，大約30.0%的肺癌患者同時(shí)診斷為活動(dòng)性肺結(jié)核。本研究資料顯示有67例活動(dòng)性肺結(jié)核患者，其中21例（31.3%）患者為兩病同期診斷。

本研究還發(fā)現(xiàn)在86例已知曾患肺結(jié)核患者中，10年內(nèi)發(fā)生肺癌者為28例（32.6%），提示肺結(jié)核對(duì)肺癌的發(fā)病可能有間接的促進(jìn)作用。這種促進(jìn)的原因可能為［17］：1）細(xì)胞免疫功能異常：建立感染結(jié)核分枝桿菌后發(fā)生肺癌的動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌感染可引起肺組織不典型分化直至最終惡變，病理類型主要以鱗狀細(xì)胞癌為主。肺癌是消耗性疾病，可產(chǎn)生免疫抑制因子，使機(jī)體免疫功能下降，從而易發(fā)生結(jié)核病甚至其他部位腫瘤，因此可推測(cè)肺結(jié)核和肺癌均因細(xì)胞免疫功能降低所致，同時(shí)兩種疾病又互為因果。2）長(zhǎng)期慢性炎癥和刺激：肺結(jié)核?？稍斐煞尾康穆匝装Y。另有研究［18-19］認(rèn)為炎癥環(huán)境不僅能促使癌變，同時(shí)也能推進(jìn)腫瘤的病程。肺組織內(nèi)髓源性抑制細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的累積可以產(chǎn)生免疫抑制因子并誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受，從而降低機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫能力。肺結(jié)核造成肺部及氣管黏膜反復(fù)受損、修復(fù)，局部炎性改變可導(dǎo)致細(xì)支氣管和肺泡上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落，部分細(xì)胞在這一病理過程中發(fā)生不典型增生，增加了基因突變的發(fā)生率，同時(shí)也為吸煙及其他致癌物誘發(fā)癌變提供了病理基礎(chǔ)。結(jié)核病灶的慢性刺激促使病灶和鄰近部位的上皮組織化生，肺部慢性炎癥增加了其他致癌因素的影響，并且刺激了細(xì)胞增殖和擴(kuò)散。3）纖維、瘢痕組織異常增殖：肺結(jié)核的瘢痕或壞死組織中含有較多的致癌物，且結(jié)核瘢痕可阻礙淋巴系統(tǒng)引流，導(dǎo)致致癌物局部聚集從而發(fā)生瘢痕癌。肺結(jié)核鈣化灶作為一種局部機(jī)械性刺激物，可與鈣化的淋巴結(jié)直接刺激鄰近的支氣管而致癌變［20］。陳舊性肺結(jié)核瘢痕也易發(fā)生癌變，已治愈胸膜炎患者的胸膜層所含膽固醇也具有強(qiáng)烈的致癌作用。

李成海等［21］報(bào)道，在肺結(jié)核合并肺癌患者中按病理分型分為腺癌1例（4.2%，1/24）、鱗癌15例（62.5%，15/24），小細(xì)胞癌8例（33.3%，8/24），非小細(xì)胞肺癌16例（66.7%，16/24）。Ventsiavichius等［22］報(bào)道肺癌合并肺結(jié)核術(shù)后組織病理顯示鱗癌占52.2%，腺癌占21.7%，腺鱗癌占26.1%。本組中肺癌的病理類型以非小細(xì)胞肺癌為主，約占87.2%（136/156），其中肺腺癌共103例（34.6%，103/298），鱗癌115例（38.6%，115/298），鱗腺癌25例（8.4%，25/298），小細(xì)胞肺癌38例（12.8%，38/298），其他類型17例（5.7%，17/298），這與既往報(bào)道一致。本研究還發(fā)現(xiàn)肺癌合并肺結(jié)核患者的病理類型中鱗癌最常見，而普通肺癌是以腺癌為主，這可能是由于肺結(jié)核空洞壁或支氣管壁的柱狀上皮，在炎癥的刺激下容易發(fā)生增殖性變化，誘發(fā)鱗狀上皮化生，繼而出現(xiàn)癌變。

肺癌合并肺結(jié)核為雙重疾病，應(yīng)同時(shí)給予抗結(jié)核治療與腫瘤綜合治療，雙重治療的效果明顯好于只對(duì)肺結(jié)核或肺癌作單一治療。本研究中86例活動(dòng)性肺結(jié)核患者均全程進(jìn)行抗結(jié)核個(gè)體化治療，合并肺癌患者中有6例患者抗結(jié)核治療3個(gè)月后進(jìn)行肺癌根治術(shù)，術(shù)后繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療6個(gè)月（2HRZE/4HR），復(fù)查胸CT、痰涂片及培養(yǎng)等，遵醫(yī)囑停藥。有37例選擇化療和（或）放療，2例患者及家屬放棄進(jìn)一步治療。對(duì)于手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，如為陳舊性肺結(jié)核，則按正常人對(duì)待；如為活動(dòng)性肺結(jié)核，應(yīng)正規(guī)抗結(jié)核治療3個(gè)月以上再行手術(shù)治療，避免結(jié)核分枝桿菌播散。肺癌合并肺結(jié)核患者的化療與單純肺癌患者無任何區(qū)別，但是要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及生化指標(biāo)。因此，只要患者能夠耐受，雙重治療可以延長(zhǎng)患者生存期，改善預(yù)后［23］。Kim等［24］認(rèn)為，抗腫瘤治療不會(huì)明顯影響患者對(duì)抗結(jié)核治療的療效。對(duì)非小細(xì)胞肺癌應(yīng)首選外科切除，若發(fā)生轉(zhuǎn)移，則考慮進(jìn)行化療、放療、分子靶向治療等，對(duì)小細(xì)胞肺癌患者則推薦采用化療、中醫(yī)中藥治療等［25］。

綜上所述，肺癌合并肺結(jié)核在臨床上越來越多見，臨床醫(yī)師在明確診斷肺癌或肺結(jié)核的同時(shí)，需要仔細(xì)地觀察患者的一些臨床癥狀及胸部影像學(xué)特征，尤其是對(duì)于肺結(jié)核患者經(jīng)過正規(guī)抗結(jié)核治療病變?nèi)赃M(jìn)展，或出現(xiàn)不能用影像表現(xiàn)解釋的胸悶、氣促、呼吸困難等癥狀。對(duì)于肺癌患者放、化療后出現(xiàn)頑固性低熱等癥狀，需及時(shí)準(zhǔn)確地把握這些臨床特征的意義，盡早行進(jìn)一步鑒別，以期及早地發(fā)現(xiàn)兩病并存，并及時(shí)進(jìn)行綜合治療。