重復經顱磁刺激在酒依賴患者精神依賴治療中的應用

張春蘭 謝筠 李美娟

摘 要：酒精依賴包括精神依賴和軀體依賴，在臨床上軀體戒斷癥狀的治療效果良好，合理的苯二氮卓類藥物替代治療能夠幫助患者平穩(wěn)度過戒斷期，但對于心理依賴的治療效果欠佳。精神依賴是酒精依賴患者反復復飲的重要原因之一。近期關于重復經顱磁刺激在酒依賴患者精神依賴治療中的應用逐漸得到關注，作為一種無創(chuàng)的治療手段，重復經顱磁刺激容易被患者接受，且臨床研究顯示其在酒依賴治療的多個領域有效，包括降低渴求，減輕抑郁焦慮以及改善認知，本文就此進行綜述，供臨床醫(yī)生參考。

關鍵詞：酒依賴；重復經顱磁刺激；渴求；抑郁；認知

中圖分類號：R749.62 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.013

文章編號：1006-1959（2018）15-0037-04

Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Mental Dependence in Patients with Alcohol Dependence

ZHANG Chun-lan1，XIE Yun2，Li Mei-juan2

（1.Tianjin Beichen District Center for Disease Control and Prevention，Tianjin 300499，China；

2.Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300222，China）

Abstract：Alcohol dependence，including mental and physical dependence，of which curative effect of physical withdrawal symptoms is good in clinic，reasonable substitution therapy of benzodiazepines can help patients to pass the withdrawal period smoothly，but the effect of psychological dependence is not good.Mental dependence is one of the important reasons for repeated drinking of alcohol dependent patients.Recently，the application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with mental alcohol dependence has been paid more and more attention.As a non-invasive treatment，repeated transcranial magnetic stimulation is easily accepted by patients.Clinical studies show that it is effective in many fields of alcohol dependence therapy，including reducing craving， reducing depression and anxiety and improving cognition.This article reviews this for the clinician's reference.

Key words：Alcohol dependence；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Craving；Depression；Cognition

酒精依賴是指長期反復飲酒所致的對酒渴求的一種心理狀態(tài)，以及停酒后出現(xiàn)的心理，軀體的特殊反應，可連續(xù)或周期性出現(xiàn)，包括精神依賴和軀體依賴。其中精神依賴是指對酒精有強烈的渴求，以期獲得使用后的快感，呈現(xiàn)強制性尋覓行為[1]。目前酒精依賴的發(fā)病率逐漸增高，天津市2012年流調學數(shù)據(jù)顯示，酒精使用障礙終身患病率為8.5%[2]，由此帶來的社會問題困擾著無數(shù)的患者和家庭。目前關于重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的臨床療效探索越來越廣泛，在精神分裂癥、強迫癥、失眠、物質依賴、腦梗死、癲癇、帕金森病等疾病的臨床治療和實驗研究方面顯示出了很大的應用潛力。rTMS副作用小、無創(chuàng)、可接受度高，近年來使用rTMS用于酒依賴的探索治療逐漸增多。本文就rTMS在酒依賴患者中的治療應用做一綜述，供臨床醫(yī)生參考。

1 rTMS簡介

經顱磁刺激技術基于電磁感應與電磁轉換的原理，用刺激線圈中強大瞬變的電流產生的磁場穿透顱骨，動態(tài)的磁場在顱內導體中轉換為與刺激線圈電流相反的感應電流，由這種內生感應電流刺激神經元產生一系列的生理、生化反應。rTMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經，2008年美國食品藥物監(jiān)督管理局批準其治療抑郁癥。主要技術參數(shù)有：①運動閾值（motor threshold，MT）：刺激皮質運動區(qū)引起對側手指產生50 μV運動誘發(fā)電位（MEP）時的最小刺激。MT代表皮質興奮性，常為刺激強度的基本單位。②刺激強度：以百分比的MT表示。③刺激頻率（Hz）：每秒鐘刺激的個數(shù)（0.1～100），≤1 Hz為低頻，>1 Hz為高頻。④刺激時間：一個序列、串刺激時間。⑤刺激間歇：刺激中間的停止時間。⑥治療時間：（刺激時間+刺激間歇）×重復次數(shù)。⑦刺激部位。⑧療程：連續(xù)治療的次數(shù)。一般認為，高頻刺激能增加刺激部位腦血流，腦源性神經營養(yǎng)因子增加，產生長時程增強的突觸可塑性變化，促進突觸連接功能和神經網(wǎng)絡形成。故認為低頻刺激多是抑制作用。

2 rTMS治療酒依賴的渴求

渴求是依賴的核心癥狀，難于消除，是酒依賴患者不斷復飲的原因之一。關于渴求的機制涉及多個方面，包括神經遞質，激素系統(tǒng)，心理社會因素等。一項關于酒精依賴的機制假說認為，依賴環(huán)路分三個階段[3]，即狂歡/醉酒階段，無酒/消極影響階段和追逐/期待階段，各階段均與獎賞環(huán)路有關，即中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。多次使用成癮物質可使神經產生長期的適應性，而此種神經適應性與改變的谷氨酸能神經遞質、皮質興奮性及中腦皮質邊緣系統(tǒng)中改變的多巴胺有關。而rTMS可以調節(jié)神經興奮性且能調節(jié)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺的釋放，改變腦內的神經環(huán)路，調節(jié)遞質水平[4]，對于改善酒依賴的渴求具備理論支持。背外側前額葉（dorsolateral prefrontalcortex，DLPFC）區(qū)域是與做決定相關的區(qū)域，成癮者易行成冒險決定的意愿和沖動，從而做出非正常的決定，而利用rTMS刺激DLPFC可以調制其決定的過程，從而擺脫對物質的成癮。2013年一篇關于無創(chuàng)治療物質依賴（包括酒依賴以及其他成癮疾病）的Meta分析納入了9個rTMS試驗和8個經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）試驗，結果顯示在DLPFC區(qū)域使用rTMS和tDCS刺激，均能有效降低患者的渴求水平，且不同物質之間、不同刺激部位無明顯差異[5]。2017年的一篇Meta分析對高頻rTMS（刺激頻率>10 Hz）對于物質依賴渴求的療效進行了報道，納入了酒精依賴研究6篇以及尼古丁依賴研究4篇，結果顯示，rTMS能夠有效降低渴求，但在酒精依賴中效果未達統(tǒng)計學差異，作者分析這可能與目前研究數(shù)量少，質量不高，納入標準中為對刺激部位，刺激次數(shù)等做限制有關，存在偏倚[6]。盡管存在有利的證據(jù)支持rTMS應用于酒依賴的渴求，但實際應用并不廣泛，設計良好的隨機對照雙盲試驗極少，納入的樣本量多數(shù)小于50例，研究結果不一致。我們在PubMed以及中文萬方、中國知網(wǎng)上搜集了2010年至今的酒依賴渴求與rTMS的中文和英文臨床研究共6篇[7-12]，其中英文6篇，中文1篇。其中3項研究為陰性結果，3項研究為陽性結果，研究中使用的設計方法、刺激部位、頻率、評估工具均不一致，這些也可能是造成結果不一致的原因。綜合分析，刺激次數(shù)≥10次，陽性結果明顯多于陰性結果，故而可能提高總的刺激次數(shù)有助于取得更好的效果。10 Hz的刺激頻率是比較容易接受，且取得陽性結果的“最佳刺激頻率”，研究中兩項使用20 Hz的試驗均為陰性結果[7，8]。關于刺激部位，其中一項研究顯示，無論刺激左側還是右側的DLPFC，均有助于降低渴求水平[9]，安全性良好。

3 rTMS治療酒依賴的抑郁癥狀

酒依賴患者在使用酒精過程中或者戒斷后均可能伴有焦慮抑郁癥狀，rTMS在美國經FDA批準左側高頻刺激可以用于抑郁癥的治療，支持在酒依賴伴有焦慮抑郁的患者中應用。臨床研究也顯示，rTMS能夠有效緩解酒依賴患者的焦慮抑郁，國內研究較多，國外研究少，不過結果比較一致，值得臨床嘗試[11-14]。評估工具有漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）。治療酒依賴患者的抑郁一般使用高頻（>1 Hz），刺激次數(shù)在10次以上，可單獨使用rTMS，也可使用rTMS合用抗抑郁藥。

4 rTMS治療酒依賴的認知

河北醫(yī)科大學的李艷祥等人研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者存在明顯的認知受損[15]，有研究認為rTMS能夠改善精神分裂癥患者的陰性癥狀以及認知癥狀[16]，為開展rTMS認知治療提供了很有價值的參考。2014年、2016年和2017年發(fā)表的三篇臨床研究均顯示，rTMS能夠改善酒依賴患者的認知功能[17-19]，不過各個研究的刺激次頻率、評估工具缺乏一致性，但顯示所有的刺激部位均為右側前額葉。其中有一項使用的是1 Hz低頻經顱磁刺激，1次/d，治療4周，納入均為60歲以上老年酒依賴患者，使用蒙特利爾認知評估量表，結果顯示，治療后患者認知水平得到改善[18]。另外兩項使用的是高頻（10 Hz），其中劉林晶[19]等人的研究使用執(zhí)行功能行為評定量表成人版作為評估工具，主要評估rTMS對于執(zhí)行功能的改善，并同時檢測血漿應激指標，發(fā)現(xiàn)rTMS能夠改善患者的執(zhí)行功能，且可能與調節(jié)應激指標有關。喬君等[17]研究使用霍普金斯詞匯學習測驗-修訂版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）和簡易視覺空間記憶測驗-修訂版（Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R）作為認知評估工具，并同時進行檢測雙側海馬部位代謝物N-乙?；扉T冬氨酸（NAA）、膽堿化合物（Cho）和肌酸復合物（Cr），結果顯示rTMS能夠改善酒依賴患者的認知功能，且可能與升高海馬NAA/Cr和Cho/Cr有關。

2013年一項關于酒精使用者認知損害的Meta分析顯示，酒精使用者在11個認知領域均有不同程度的損害，包括智商、言語流暢性/語言、處理速度、工作記憶、注意力、問題解決/執(zhí)行功能等，這種損害在1個月以內的停酒時間中顯示的尤為明顯，在2個月～1年的停酒中認知損害開始減輕，在停酒超過1年后逐漸恢復，提示酒精對于認知的損害是涉及全腦功能的[20]。酒精依賴患者的認知損害，與患者依賴期間，戒斷期間，不同飲酒時長等很多因素有關。在機制研究中發(fā)現(xiàn)，酒精依賴患者前額葉興奮改變，代謝改變，推測與執(zhí)行功能受損有關[21，22]。截止目前，經顱磁刺激治療酒依賴患者認識受損的相關文獻很少。認知涉及多個維度，評估工具較多，但無特定的關于酒精依賴患者認知損害的評估工具，這些均使得臨床試驗難于標準化操作。rTMS對于改善酒精依賴患者的認知效果需進一步臨床試驗驗證。