血糖變異性與急性腦梗死伴糖尿病患者短期認(rèn)知功能的相關(guān)性分析*

魯國(guó)，黃新穎，劉宏偉

（山東省德州市人民醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.核醫(yī)學(xué)科，山東 德州 253000）

糖尿病是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，且有研究[2]證實(shí)血糖控制越好，急性腦梗死患者入院時(shí)癥狀越輕，預(yù)后越好，這是因?yàn)槌掷m(xù)的高血糖可能加劇細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。但糖化血紅蛋白、空腹血糖等反映血糖控制效果的常規(guī)指標(biāo)僅能反映特定時(shí)點(diǎn)的血糖狀況，上述指標(biāo)相近的患者，其血糖波動(dòng)情況可能差異明顯[3]，因此難以全面反映血糖控制效果。血糖變異性則能夠反映檢測(cè)對(duì)象在較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)血糖的波動(dòng)程度，有報(bào)道指出[4]，長(zhǎng)期穩(wěn)定的血糖變異水平能夠減少糖尿病患者心血管事件，但針對(duì)性探討血糖變異性與急性腦梗死伴糖尿病患者短期認(rèn)知功能相關(guān)性的報(bào)道仍較少。本研究旨在探討這種相關(guān)性，為改善患者短期預(yù)后提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2017年3月德州市人民醫(yī)院接受治療的124例急性腦梗死伴糖尿病患者為研究對(duì)象。其中，男性78例，女性46例；年齡54～72歲，平均（63.17±6.38）歲；糖尿病病程1.3～11.4年，平均（7.07±1.42）年。本研究獲該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入患者均知情且簽署同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，確診為急性腦梗死伴糖尿病，發(fā)病至住院時(shí)間≤24 h；②院內(nèi)未死亡，意識(shí)尚清，無(wú)明顯的智能障礙，視覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)能力能夠接受各量表評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病前生活不能自理；②外傷、感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤患者；③心、肝、腎等嚴(yán)重功能不全；④高血壓危象及高血壓腦病患者；⑤近期應(yīng)用激素及免疫抑制劑患者。

1.2 觀察指標(biāo)

所有患者入院后立即開(kāi)展急性腦梗死常規(guī)治療，包括控制血糖、營(yíng)養(yǎng)支持、脫水降顱壓、溶栓治療等。在此基礎(chǔ)上統(tǒng)計(jì)如下指標(biāo)。

1.2.1 一般臨床資料 包括患者年齡、性別、糖尿病病程、身高、體重、血壓、血糖、血脂等。其中血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)；血脂采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；糖化血紅蛋白采用離子交換高效液相法測(cè)定。

1.2.2 血糖變異性 采用GOLD動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)美敦力），于患者入院24 h內(nèi)開(kāi)展持續(xù)72 h的動(dòng)態(tài)血糖檢測(cè)，記錄平均血糖值（average of glucose, GluAve）、血糖值標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of glucose, GluSD）、24 h內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度（mean amplitude of glycemic excursions, MAGE）、血糖不穩(wěn)定指數(shù)（glycemic index, GLI）、血糖變異率（glucose variability, GV）。其中GluAve、GluSD分別指72 h內(nèi)監(jiān)測(cè)值的平均值及標(biāo)準(zhǔn)差。MAGE計(jì)算方法[5]：①計(jì)算24 h內(nèi)GluSD；②逐一計(jì)算每個(gè)血糖波動(dòng)的波峰及波谷之差，該差值為血糖波動(dòng)幅度（amplitude of glycemic excursions, AGE），當(dāng)出現(xiàn)第1個(gè)上升支及下降支AGE均＞GluSD的波動(dòng)周期時(shí)，判定該血糖波動(dòng)有效，以其為基準(zhǔn)明確此后每一個(gè)波動(dòng)周期的方向，即如果該有效血糖波動(dòng)為先升后降，則此后觀察均以先升后降為1個(gè)周期；③計(jì)算24 h內(nèi)每個(gè)有效的血糖波動(dòng)周期左側(cè)支AGE的均數(shù)，即為MAGE，本研究共檢測(cè)72 h，每位患者取3次MAGE的均值。GLI為相鄰兩次血糖檢測(cè)值差值的平方除以間隔時(shí)間，得數(shù)之和除以周期數(shù)[6]。CV為GluSD除以CluAve。

1.2.3 短期認(rèn)知功能 分別于入院時(shí)、入院后2周時(shí)，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）測(cè)評(píng)患者認(rèn)知功能。其中NIHSS能夠從神經(jīng)功能損傷方面反映患者認(rèn)知功能，該量表共測(cè)評(píng)意識(shí)水平、凝視、視野、面癱等11項(xiàng)內(nèi)容，滿分45分，得分越高提示患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，認(rèn)知功能越差。國(guó)內(nèi)報(bào)道[7]證實(shí)其內(nèi)部一致性Cronbach α系數(shù)0.796，分半信度Cronbach α系數(shù)0.809～0.857。MoCA直接測(cè)評(píng)患者認(rèn)知功能障礙情況，共測(cè)評(píng)注意力、記憶力、執(zhí)行力、語(yǔ)言能力、視空間能力、抽象思維能力、計(jì)算和定向力7項(xiàng)，滿分30分，得分越高提示認(rèn)知功能越好。本研究選擇國(guó)內(nèi)修訂版，報(bào)道[8]指出了國(guó)內(nèi)修訂版內(nèi)部一致性Cronbach α系數(shù)0.862和原版的相關(guān)系數(shù)r=0.878。利用MoCA得分判斷患者是否存在認(rèn)知功能障礙，界值判定[9]：受教育年限＞6年者，≤27分為存在認(rèn)知功能障礙；受教育年限≤6年者，≤26分為存在認(rèn)知功能障礙，根據(jù)是否存在認(rèn)知功能障礙，將患者劃分為認(rèn)知功能障礙組和認(rèn)知功能正常組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用獨(dú)立樣本及配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson方法分析，血糖變異性相關(guān)指標(biāo)對(duì)認(rèn)知功能障礙的診斷效能采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）測(cè)評(píng)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者短期認(rèn)知功能障礙發(fā)生情況

入院后2周時(shí)采用MoCA測(cè)評(píng)顯示，124例患者中68例存在認(rèn)知功能障礙，占54.84%，56例認(rèn)知功能正常，占45.16%。

2.2 兩組基線指標(biāo)比較

認(rèn)知功能障礙組男性41例，女性27例；認(rèn)知功能正常組男性37例，女性19例。兩組性別構(gòu)成比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.439，P=0.507）。兩組年齡、糖尿病病程、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。認(rèn)知功能障礙組空腹血糖、糖化血紅蛋白、GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV與認(rèn)知功能正常組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），認(rèn)知功能障礙組均高于認(rèn)知功能正常組。見(jiàn)表1。

2.3 患者治療期間NIHSS、MoCA評(píng)分比較

兩組入院時(shí)NIHSS、MoCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；入院2周后NIHSS評(píng)分下降，MoCA評(píng)分升高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且認(rèn)知功能障礙組NIHSS評(píng)分高于認(rèn)知功能正常組（P＜0.05），認(rèn)知功能障礙組MoCA評(píng)分低于認(rèn)知功能正常組，（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表1 兩組基線指標(biāo)比較 （±s）

表1 兩組基線指標(biāo)比較 （±s）

高密度脂蛋白/（mmol/L）認(rèn)知功能障礙組（n =68） 63.08±6.12 7.14±1.28 25.18±2.13 133.85±21.24 83.18±9.37 1.93±0.82 5.67±1.82 1.23±0.18組別 年齡/歲 糖尿病病程/年體重指數(shù)/（kg/m2）收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg三酰甘油/（mmol/L）總膽固醇/（mmol/L）認(rèn)知功能正常組（n =56） 63.28±5.92 6.99±1.53 25.08±3.31 130.86±18.57 85.01±7.58 2.03±0.75 5.73±1.41 1.16±0.31 t值 0.184 0.594 0.203 0.825 1.178 0.702 0.202 1.569 P值 0.855 0.553 0.839 0.411 0.241 0.484 0.840 0.119組別 低密度脂蛋白/（mmol/L）空腹血糖/（mmol/L）糖化血紅蛋白/%GluAve/（mmol/L）GluSD/（mmol/L）MAGE/（mmol/L） GLI GV/%認(rèn)知功能障礙組（n =68） 4.43±0.83 8.45±1.48 8.63±0.48 11.38±3.13 2.41±0.27 1.17±0.40 95.03±20.1826.31±8.13認(rèn)知功能正常組（n =56） 4.61±0.71 7.33±1.71 7.30±0.47 9.15±2.04 2.13±0.22 0.68±0.24 85.80±20.1619.30±9.15 t值 1.282 3.909 15.500 4.588 6.239 8.048 2.536 4.515 P值 0.202 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.013 0.000

表2 患者治療期間NIHSS、MoCA評(píng)分比較 （分，±s）

表2 患者治療期間NIHSS、MoCA評(píng)分比較 （分，±s）

MoCA評(píng)分入院時(shí) 入院2周 t值 P值 入院時(shí) 入院2周 t值 P值認(rèn)知功能障礙組（n =68） 10.82±2.13 8.38±1.73 6.520 0.000 22.17±3.53 25.13±3.08 7.257 0.000認(rèn)知功能正常組（n =56） 10.78±2.04 7.52±1.24 10.171 0.000 23.10±3.15 29.33±3.41 8.819 0.000 t值 0.106 3.118 1.532 7.199 P值 0.916 0.002 0.128 0.000 NIHSS評(píng)分組別

2.4 入院早期血糖變異性與患者短期NIHSS、MoCA評(píng)分相關(guān)性分析

以入院早期GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV為自變量，入院2周時(shí)NIHSS、MoCA評(píng)分為因變量，開(kāi)展Pearson相關(guān)分析，顯示GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.5 入院早期血糖變異性指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)短期認(rèn)知功能損傷效能分析

GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV對(duì)預(yù)測(cè)短期認(rèn)知功能均有良好效能，ROC曲線見(jiàn)附圖，預(yù)測(cè)效能指標(biāo)見(jiàn)表4。

表3 入院早期血糖變異性與患者短期NIHSS、MoCA評(píng)分相關(guān)性分析

附圖 血糖變異性指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)短期認(rèn)知功能損傷效能ROC曲線圖

表4 入院早期血糖變異性指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)短期認(rèn)知功能損傷效能分析

3 討論

持續(xù)的高血糖對(duì)氧化應(yīng)激有促進(jìn)作用，可能導(dǎo)致機(jī)體各組織器官損傷，從而增加腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，并使患者預(yù)后下降[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)高血糖還可能影響急性腦梗伴糖尿病患者認(rèn)知功能，認(rèn)知功能障礙組空腹血糖、糖化血紅蛋白及GluAve水平均高于認(rèn)知功能正常組，上述指標(biāo)均反映血糖水平的高低，提示血糖水平越高，患者認(rèn)知功能越差，預(yù)后也越差，這與LAIRD等[12]報(bào)道結(jié)論相符。但上述指標(biāo)局限于反映血糖水平的高低，而未能有效說(shuō)明血糖波動(dòng)程度，可能掩蓋非持續(xù)性低血糖和高血糖對(duì)患者機(jī)體的影響[13]，因此有一定局限性。

血糖變異性能夠反映較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)血糖控制效果[14]，本研究顯示其與急性腦梗死伴糖尿病患者短期認(rèn)知功能損傷有關(guān)，提示其可能與中樞神經(jīng)功能損傷有關(guān)，機(jī)制可能是間歇性高血糖會(huì)增加線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中活性氧的過(guò)表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率上升[15]。MELLBIN等[16]納入578例2型糖尿病患者，證實(shí)血糖變異性的升高可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)更多的心腦血管疾病，也提示血糖變異性與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等有關(guān)，且血糖變異性越明顯，患者預(yù)后越差。血管內(nèi)皮功能損傷的加劇則會(huì)進(jìn)一步影響大腦血供，導(dǎo)致腦組織萎縮，從而加劇中樞神經(jīng)功能損，故本研究觀察到認(rèn)知功能障礙組GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV均高于認(rèn)知功能正常組，CUI等[17]針對(duì)2型糖尿病的研究顯示，2型糖尿病可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)多個(gè)時(shí)間尺度的血糖變異性失調(diào)，而這可能與患者認(rèn)知功能損傷有關(guān)，該結(jié)論同樣表明血糖變異性與患者中樞神經(jīng)功能損傷有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV均與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，提示血糖波動(dòng)幅度越大，患者神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重，認(rèn)知功能障礙越明顯。對(duì)空腹血糖及糖化血紅蛋白相近的患者，其GluSD、MAGE、GLI、GV等指標(biāo)越大，則提示其暴露于較高血糖的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，因此本研究結(jié)果提示暴露于較高血糖持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，患者認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重，這與國(guó)際碳水化合物協(xié)會(huì)的研究[18]結(jié)論相符。上述結(jié)論提示，可能需要確定一個(gè)與血糖變異性相關(guān)的指標(biāo)界值，對(duì)超出界值的患者進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，本研究以認(rèn)知功能損傷為觀察終點(diǎn)，利用ROC曲線證實(shí)GluAve、GluSD、MAGE、GLI、GV均對(duì)預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷有可靠作用，其中MAGE的預(yù)測(cè)曲線下面積最高，為0.927，且當(dāng)以0.83 mmol/L為界值時(shí)，敏感性0.882，特異性0.804，提示可能需要重點(diǎn)關(guān)注該指標(biāo)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)血糖變異性越大，預(yù)示急性腦梗死伴糖尿病患者短期認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重，積極控制血糖變異性可能有助于改善患者預(yù)后。