腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)進(jìn)展期胃癌術(shù)后營(yíng)養(yǎng)及化療耐受性的影響*

張迪，張立，陸宏偉，吉鴻，盧樂(lè)，張瑜，黎一鳴

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院1.普通外科，2.內(nèi)分泌科，陜西 西安 710004）

進(jìn)展期胃癌患者由于腫瘤、手術(shù)及化療等多種原因，或多或少存在營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，而營(yíng)養(yǎng)狀況差不僅影響患者的生活質(zhì)量，而且會(huì)增加治療副作用，影響患者的依從性和耐受性，進(jìn)而影響術(shù)后化療的進(jìn)行，甚至導(dǎo)致患者因無(wú)法耐受而終止治療。對(duì)惡性腫瘤患者是否進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持尚存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為[1-2]，化療期間適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持可改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)，提高患者對(duì)化療的耐受性，進(jìn)一步提高化療對(duì)腫瘤患者的療效。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）制訂的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，采用評(píng)分方法對(duì)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，并建議對(duì)NRS評(píng)分≥3的患者進(jìn)行臨床營(yíng)養(yǎng)支持。本研究對(duì)進(jìn)展期胃癌患者化療時(shí)的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)、免疫學(xué)指標(biāo)、化療毒副反應(yīng)情況進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2016年3月西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科收治的54例進(jìn)展期胃癌術(shù)后化療患者，知情同意，自愿參加。按隨機(jī)分組原則進(jìn)行分組：實(shí)驗(yàn)組27例，其中，男性17例，女性10例，年齡48～61歲，中位年齡57歲，行遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)18例，近端胃癌根治術(shù)6例，全胃切除3例；對(duì)照組27例，其中，男性20例，女性7例，年齡48～61歲，中位年齡56歲，行遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)19例，近端胃癌根治術(shù)4例，全胃切除4例。

所有患者既往無(wú)惡性腫瘤病史及放化療史，術(shù)后均恢復(fù)順利，無(wú)心肺腎等伴隨疾病，無(wú)代謝性疾病及免疫性疾病，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，兩組患者在性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤分期等各方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均經(jīng)病理檢查確診為進(jìn)展期胃癌，都選用標(biāo)準(zhǔn)的FOLFOX4化療方案，本研究已通過(guò)該院倫理委員會(huì)的審核。

1.2 治療方法

兩組患者于術(shù)后2周化療，均采用FOLFOX4化療方案（第1天5%葡萄糖500 ml+奧沙利鉑150～200 mg靜脈滴注，第1～5天，5%葡萄糖250 ml+亞葉酸鈣200 mg靜脈滴注，5%葡萄糖500 ml+氟尿嘧啶750 mg），所用患者均完成1個(gè)周期化療，期間止吐及增強(qiáng)免疫力藥物應(yīng)用相同。

兩組均有營(yíng)養(yǎng)支持小組根據(jù)臨床營(yíng)養(yǎng)診治流程進(jìn)行治療，術(shù)前兩組患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)分（NRS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后出院后化療前，告知患者可能出現(xiàn)的化療不良反應(yīng)，指導(dǎo)進(jìn)食高營(yíng)養(yǎng)易消化食物，化療出院后進(jìn)行電話隨訪，鼓勵(lì)患者進(jìn)食，指導(dǎo)不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，詳細(xì)記錄患者營(yíng)養(yǎng)攝入情況，指導(dǎo)少量多餐飲食、鼓勵(lì)增加營(yíng)養(yǎng)攝入，所有患者的目標(biāo)總供能為每天30～35 Kcal/kg，其中，碳水化合物 3 ～ 4 g/（kg·d），蛋白質(zhì) 1.2 ～ 2 g/（kg·d），脂肪0.8～1.2 g/（kg·d），實(shí)驗(yàn)組患者在上述治療基礎(chǔ)上再給予口服營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充，營(yíng)養(yǎng)素是在整個(gè)研究過(guò)程中一直服用。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)指標(biāo) 兩組患者于化療前和化療結(jié)束后檢測(cè)體重、BMI，空腹抽取外周血，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)前清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、清蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、IgA等。流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：骨髓毒性、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)和重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者均為進(jìn)展期胃癌患者，化療前性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤分期等一般資料的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 1。

2.2 化療前后營(yíng)養(yǎng)學(xué)及免疫學(xué)治療比較

實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組化療前后各指標(biāo)變化比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。結(jié)果：體重指數(shù)：①不同時(shí)間的比較有差異（F=10.010，P=0.002）；②組間的比較有差異（F=3.121，P=0.027）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=0.494，P=0.687）。清蛋白：①不同時(shí)間的比較有差異（F=14.670，P=0.000）；②組間的比較有差異（F=6.662，P=0.000）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=0.818，P=0.486）。前白蛋白：①不同時(shí)間的比較有差異（F=73.620，P=0.000）；②組間的比較有差異（F=3.740，P=0.012）；③兩組變化趨勢(shì)的比較有差異（F=8.759，P=0.000）。轉(zhuǎn)鐵蛋白：①不同時(shí)間的比較有差異（F=15.40，P=0.000）；②組間的比較有差異（F=5.848，P=0.000）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=2.350，P=0.074）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)：①不同時(shí)間的比較無(wú)差異（F=0.162，P=0.687）；②組間的比較有差異（F=8.902，P=0.000）；③兩組變化趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.753，P=0.522）。IgA：①不同時(shí)間的比較有差異（F=5.633，P=0.019）；②組間的比較有差異（F=6.841，P=0.000）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=1.440，P=0.232）。以上指標(biāo)變化趨勢(shì)說(shuō)明在化療過(guò)程中實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組有更好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。見(jiàn)表2。

兩組患者化療后兩組指標(biāo)相應(yīng)下降，但實(shí)驗(yàn)組下降緩慢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果：CD4+：①不同時(shí)間的比較有差異（F=4.315，P=0.039）；②組間的比較有差異（F=8.548，P=0.000）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=0.444，P=0.723）；CD8+：①不同時(shí)間的比較無(wú)差異（F=0.054，P=0.816）；②組間的比較無(wú)差異（F=0.087，P=0.967）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=0.121，P=0.948）。CD4+/CD8+：①不同時(shí)間的比較有差異（F=4.025，P=0.046）；②組間的比較無(wú)差異（F=0.480，P=0.696）；③兩組變化趨勢(shì)的比較無(wú)差異（F=0.133，P=0.940）。綜上各指標(biāo)，化療期間給予額外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可一定程度改善患者的免疫功能。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

注：白細(xì)胞計(jì)數(shù)的比較，考慮到患者均常規(guī)應(yīng)用具有升白作用的藥物，因此該指標(biāo)參考意義較??；?與對(duì)照組比較，P ＜0.05

指標(biāo) 化療前1天 化療后1天 化療后7天 化療后14天體重指數(shù) /（kg/m2）實(shí)驗(yàn)組 21.15±1.27 20.79±1.47 20.27±1.75 21.19±1.88?對(duì)照組 20.68±1.98 20.21±1.68 19.58±1.61 19.98±1.94清蛋白/（g/L）實(shí)驗(yàn)組 35.43±5.46 33.15±4.61? 34.43±4.86? 36.76±4.87?對(duì)照組 34.68±5.64 30.27±3.98 31.24±4.31 33.52±4.65前清蛋白/（mg/L）實(shí)驗(yàn)組 254.35±67.54 275.48±48.28 318.73±74.38? 335.61±67.49?對(duì)照組 245.54±54.38 221.68±38.29 226.15±55.37 220.69±47.83轉(zhuǎn)鐵蛋白/（g/L）實(shí)驗(yàn)組 2.51±0.58 2.50±0.73? 2.29±0.57? 2.54±0.79?對(duì)照組 2.53±0.43 2.21±0.56 1.78±0.52 2.01±0.65白細(xì)胞計(jì)數(shù)/（×109個(gè)/L）實(shí)驗(yàn)組 5.45±1.24 4.24±1.35? 6.72±2.95 4.68±3.69對(duì)照組 6.02±1.89 3.68±1.68 5.98±3.07 4.84±3.54 IgA/（g/L）實(shí)驗(yàn)組 2.23±0.83 2.16±0.23 1.98±0.24? 2.25±0.68?對(duì)照組 2.21±0.52 2.14±0.36 1.67±0.17 1.97±0.46

表3 不同免疫學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

表3 不同免疫學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

注：?與對(duì)照組比較，P ＜0.05

實(shí)驗(yàn)組指標(biāo)對(duì)照組化療前1天 化療后1天 化療后7天 化療后14天 化療前1天 化療后1天 化療后7天 化療后14天CD4+ 39.76±6.67 37.47±6.85 34.51±7.62? 39.82±7.05? 38.89±8.32 36.58±6.73 31.42±5.68 36.75±6.82 CD8+ 25.29±5.34 25.68±5.71 24.94±6.02 25.68±5.83 25.01±6.53 24.87±5.74 25.41±4.52 25.59±5.79 CD4+/CD8+ 1.56±0.85 1.58±0.73 1.43±0.56? 1.59±0.74? 1.45±0.76 1.32±0.68 1.27±0.72 1.35±0.55

2.3 化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)是以骨髓毒性、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性等比較常見(jiàn)，并且與本化療方案相關(guān)的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)。經(jīng)比較，發(fā)現(xiàn)在骨髓毒性、胃腸道反應(yīng)程度方面，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組減弱。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者化療毒副反應(yīng)比較 例

3 討論

進(jìn)展期胃癌就診時(shí)常伴隨不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良[3-4]，其原因有以下幾個(gè)方面：①腫瘤本身產(chǎn)生的抑制劑因子抑制食欲，腫瘤本身引起消化道梗阻，導(dǎo)致進(jìn)食減少；②各種營(yíng)養(yǎng)成分代謝紊亂，分解代謝增加，合成代謝減弱；③手術(shù)本身對(duì)消化道的切除與重建，影響患者食欲及消化吸收；④后續(xù)的放化療產(chǎn)生一系列消化道癥狀，導(dǎo)致厭食、消化吸收障礙及能量代謝障礙。這一系列因素導(dǎo)致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，因此進(jìn)展期胃癌患者的營(yíng)養(yǎng)狀況不佳，免疫功能低下[5-7]。而機(jī)體免疫應(yīng)答在腫瘤殺傷中起到重要作用，這種狀態(tài)直接影響患者的治療效果，降低患者的生活質(zhì)量，最終可能影響患者的療效和預(yù)后，因而中晚期胃癌患者的治療效果差強(qiáng)人意[8-9]。對(duì)于存在體重下降，營(yíng)養(yǎng)不良的非終末期腫瘤患者化療期間應(yīng)該給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，以改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況，改善患者生活質(zhì)量[10-11]。

目前，對(duì)于惡性腫瘤患者是否給予營(yíng)養(yǎng)支持治療仍存在較大的爭(zhēng)議[12-13]，加強(qiáng)腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)支持有可能促進(jìn)患者體內(nèi)殘余腫瘤細(xì)胞的增殖，但另一方面，由于營(yíng)養(yǎng)不良也可降低機(jī)體的免疫功能，影響機(jī)體的抗腫瘤作用，并且營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者如果應(yīng)用合適的全腸外營(yíng)養(yǎng)可迅速糾正NK細(xì)胞活性的低下[14-15]。也有報(bào)道[16-18]顯示，對(duì)腫瘤患者給予營(yíng)養(yǎng)支持可增加機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)儲(chǔ)備，提高機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)患者的免疫抗病能力，提升患者對(duì)癌癥治療的耐受性，以促進(jìn)針對(duì)腫瘤治療的順利完成，并且可以減輕化療的毒副作用，可以提升患者對(duì)癌癥治療的耐受能力，提高患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。

本研究對(duì)進(jìn)展期胃癌患者化療期間在正常營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)的基礎(chǔ)上給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，結(jié)果顯示，兩組患者化療前后各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而化療后，實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如前清蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、清蛋白等。通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行分析顯示，實(shí)驗(yàn)組患者化療后CD4+、CD4+/CD8+較對(duì)照組改善，這說(shuō)明，在化療期間給予額外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑可改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，改善患者免疫功能，可使患者對(duì)化療耐受度增加，可能取得更好的治療效果[19-20]。通過(guò)兩組化療期間各項(xiàng)副反應(yīng)情況，實(shí)驗(yàn)組患者的化療副反應(yīng)減弱，通過(guò)對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)支持，可使進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者化療期間臨床受益，提高化療耐受性，改善患者的生活質(zhì)量[21-22]。

綜上所述，惡性腫瘤患者化療期間的營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)患者有益[23-24]，本文顯示，對(duì)于進(jìn)展期胃癌的術(shù)后治療，應(yīng)加強(qiáng)患者的營(yíng)養(yǎng)支持，在正常營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)的基礎(chǔ)上加用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，可以明顯提高患者的化療耐受，避免避免體質(zhì)下降，改善機(jī)體的免疫功能，使患者能耐受化療，為完成后續(xù)治療提供了良好的基礎(chǔ)，使進(jìn)展期胃癌術(shù)后后續(xù)治療過(guò)程中臨床獲益。