心房顫動相關(guān)性腦梗死超早期rt-PA靜脈溶栓治療臨床研究

李美英 鳳兆海 蘇建華 湯華萍 鄭穎煒 徐 競 陶開香 周 曾 李志德

馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 馬鞍山 243000

心房顫動是心源性腦栓塞最常見原因，其引發(fā)的腦栓塞占缺血性腦卒中的20%～25%，且心源性腦栓塞患者臨床癥狀重、病死率高，預(yù)后更差[1]。合并房顫的缺血性卒中更容易出現(xiàn)卒中并發(fā)癥[2]。急性腦梗死時間窗內(nèi)早期靜脈溶栓治療能明顯減少腦組織的損傷和壞死、改善患者神經(jīng)功能[3-4]。由于房顫患者導(dǎo)致的腦梗死顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高，故對于合并房顫患者的急性梗死早期溶栓治療的有效性及安全性仍需進(jìn)一步的臨床證據(jù)。本研究通過對急性腦梗死超早期(發(fā)病4.5 h內(nèi)[5-7])rt-PA靜脈溶栓治療，通過比較溶栓后合并房顫和無房顫患者的神經(jīng)功能評分、生活量表評分、不良結(jié)局以及顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，以觀察合并房顫的腦梗死早期靜脈溶栓的臨床療效和安全性。

1 對象和方法

1．1研究對象選取2014-01—2017-12馬鞍山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的急性缺血性腦卒中患者104例，發(fā)病時間4.5 h以內(nèi)，男59例，女45例，年齡(68.10±9.73)歲。發(fā)病至溶栓開始時間(201.53±50.10)min。其中合并房顫42例，無房顫62例，合并原發(fā)性高血壓62例，合并糖尿病患者19例。入院時2組基線情況見表1。

1．2入組標(biāo)準(zhǔn)急性缺血性腦卒中患者，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)[8-9]：年齡18歲以上；發(fā)病時間4.5 h內(nèi)；腦梗死臨床癥狀持續(xù)1 h，癥狀較嚴(yán)重(NIHSS評分4分以上)，急診頭顱CT無出血及大面積腦梗死征象；家屬或患者簽字同意。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》。

1．3方法

1．3．1 溶栓藥物：注射用阿替普酶凍干粉(rt-PA，商品名：愛通立，規(guī)格：50 mg)，予專用注射用水(規(guī)格：50 mL，德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn))，按0.9 mg/kg體質(zhì)量計算，最大劑量不超過90 mg。先給予rt-PA總量的10%靜脈推注(1 min內(nèi)推完)，余量在60 min內(nèi)微泵注入[10]。

1．3．2 血壓管理：溶栓前如患者血壓>185/105 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，控制在185/105 mmHg以下開始溶栓。溶栓開始后需多次監(jiān)測血壓，血壓高的患者在溶栓過程中及溶栓后24 h內(nèi)需控制血壓在160/100 mmHg左右，溶栓后24 h內(nèi)避免應(yīng)用長效降壓藥以減少血壓波動。

1．3．3 合并用藥：2組早期加用依達(dá)拉奉清除自由基，燈盞細(xì)辛活血化瘀，如有糖尿病給予調(diào)控血糖(早期應(yīng)用胰島素)等治療。溶栓24 h后復(fù)查頭顱CT，如無出血，房顫組加用低分子肝素抗凝治療，非房顫組加用阿司匹林和奧扎格雷鈉抗血小板治療。

1．4治療效果評價觀察溶栓后(溶栓24 h、7 d時)神經(jīng)功能改善情況(NIHSS評分變化)，2組入院時及7 d時的生活質(zhì)量改善情況(ADL評分)變化，并觀察溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化(癥狀性出血是指臨床癥狀加重，NIHSS評分>4分，頭顱CT可見顱內(nèi)出血，出血是神經(jīng)功能惡化的主要原因)的風(fēng)險和預(yù)后情況，不良結(jié)局為患者死亡或NIHSS評分增加4分以上(自動出院患者納入死亡中計算)。溶栓過程中如有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重隨時復(fù)查頭顱CT，以了解有無顱內(nèi)出血情況。

2 結(jié)果

2．1一般資料房顫組和非房顫組溶栓前NIHSS評分、ADL評分、發(fā)病至溶栓的時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但年齡、高血壓占比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。房顫組年齡大于非房顫組，非房顫組中合并高血壓的比例明顯高于房顫組(表1)。

2．2 2組溶栓后24 h、7 d時NIHSS評分、ADL評分比較房顫組和非房顫組溶栓前、溶栓后24 h、7 d時NIHSS評分比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。2組溶栓后評分均明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

2．3 2組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、不良轉(zhuǎn)歸情況比較根據(jù)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化分型[11]，房顫組中出現(xiàn)11例顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化，其中PH-1型2例，HI-2型9例，未見其他出血轉(zhuǎn)化類型。PH-1型2例患者臨床癥狀加重明顯，NIHSS評分增加>4分。其他出血轉(zhuǎn)化的患者雖有出血，但NIHSS評分仍明顯改善。非房顫組中3例出血患者，均為HI-2型。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。房顫組中不良結(jié)局6例，非房顫組中不良結(jié)局3例，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.078)。

2．4顱內(nèi)出血多因素相關(guān)分析單因素分析提示，溶栓前高齡、高血壓及心房顫動與溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化相關(guān)；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，房顫為溶栓后出血的獨(dú)立危險因素(P=0.009)。

表1 2組基線資料比較

表2 2組溶栓前后NIHSS、ADL評分比較分)

表3 2組顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化、不良結(jié)局比較 (n)

表4 溶栓患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化多因素回歸分析

3 討論

腦卒中尤其缺血性腦卒中的發(fā)病率目前有逐年上升的趨勢，有很高的致死率，位于中國所有死亡原因的第一位[12]。但中國的溶栓率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家[13]。隨著中國人口的老年化，房顫相關(guān)性腦卒中患者越來越多[14]，由于房顫性相關(guān)性腦卒中的顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險高，故對于此類患者靜脈溶栓治療爭議較多。許多醫(yī)院尤其基層醫(yī)院未仍開展該項(xiàng)治療，從而延誤了缺血性腦血管病的急性期治療，增加了此類腦卒中患者的病死率和殘疾程度，嚴(yán)重影響其預(yù)后，也增加了家庭和社會的負(fù)擔(dān)。

1995年美國國立神經(jīng)病和卒中研究所(NINDS)的研究結(jié)果說明，在發(fā)病3 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓安全有效，能改善腦梗死患者3個月后的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量[3]。ECASS-3研究[5]、國際卒中實(shí)驗(yàn)-3(IST-3)[15]結(jié)果顯示，延長時間窗至4.5～6 h給與靜脈溶栓仍可能有效?，F(xiàn)3～4.5 h內(nèi)仍然是公認(rèn)的溶栓時間窗。目前許多研究表明，腦梗死急性期rt-PA靜脈溶栓治療安全、有效[16-23]。研究顯示，rt-PA靜脈溶栓治療明顯提高急性腦梗死的臨床療效，顯著改善神經(jīng)缺損功能及日常生活能力[24-26]。應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓后12個月無殘疾或輕度殘疾的比例顯著高于安慰劑組，表明靜脈溶栓明顯改善后期神經(jīng)功能[27]。對于嚴(yán)重卒中靜脈溶栓也安全和有效[28]，且不同年齡腦梗死患者均可從靜脈溶栓中獲益[29-34]，靜脈溶栓后患者長期預(yù)后也顯著改善[35]。 本研究中，2組NIHSS評分在入院后24 h、溶栓后7 d均明顯低于溶栓前，且溶栓后生活功能量表評分也顯著改善，表明腦梗死早期rt-PA靜脈溶栓能明顯改善患者神經(jīng)功能狀態(tài)和生活功能。研究認(rèn)為，房顫患者發(fā)生急性腦梗死靜脈溶栓，24%左右患者24 h后才出現(xiàn)血管再通從而加重神經(jīng)功能損害[36]，顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險高，預(yù)后差[37]。也有研究認(rèn)為合并房顫不影響溶栓后遠(yuǎn)近期預(yù)后[38-39]。但多數(shù)研究認(rèn)為，rt-PA靜脈溶栓治療能顯著改善腦梗死合并房顫患者癥狀[40-43]；無論3 h內(nèi)還是4.5 h內(nèi)，房顫患者溶栓均安全、有效[44]。但有研究認(rèn)為，合并心房顫動雖能改善3個月的神經(jīng)功能狀態(tài) ，但如溶栓時間增加至3～4.5 h，PH型顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增加[45]。合并房顫的急性腦梗死患者3 h內(nèi)給予溶栓治療可以改善短期神經(jīng)功能，而>3 h可能會增加出血風(fēng)險[46]。另有研究顯示，在重癥腦梗死嚴(yán)重程度同等情況下，房顫患者溶栓效果優(yōu)于非房顫溶栓患者[47]。rt-PA靜脈溶栓治療能顯著改善腦梗死合并房顫患者癥狀，其中癥狀重(NIHSS≥10分)、溶栓時間≤3 h的患者從中獲益較多[48]。本研究中房顫患者通過靜脈溶栓后神經(jīng)功能及生活質(zhì)量均明顯改善，也支持房顫患者發(fā)生急性腦梗死在時間窗內(nèi)應(yīng)積極給予靜脈溶栓治療。

溶栓并發(fā)癥是部分患者放棄早期靜脈溶栓的主要原因之一，其中溶栓后顱內(nèi)出血是重要并發(fā)癥[49]，并認(rèn)為是影響預(yù)后，尤其導(dǎo)致死亡的因素。有研究顯示rt-PA靜脈溶栓的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險為9.5%[18]，而有研究認(rèn)為出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險只有1.5%[50]。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血臨床癥狀重、預(yù)后差，病死率非常高[51]。腦梗死急性期靜脈溶栓后出現(xiàn)顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化有一系列因素[52]。多數(shù)研究認(rèn)為，血壓高、糖尿病、基線NIHSS評分高是出血轉(zhuǎn)化的危險因素[53-55]。因此高齡、糖尿病、溶栓前HIHSS評分高于18分、超過3 h后給與溶栓的患者預(yù)后較差[56-57]。盡管時間的延長可能增加出血的風(fēng)險[58]，但在發(fā)病4.5 h內(nèi)盡早給予溶栓治療，能減少院內(nèi)病死率、減少顱內(nèi)出血風(fēng)險[59]。房顫可能是早期靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化危險因素[53-55，60]。急性腦梗死合并房顫患者靜脈溶栓治療可以有效改善早期神經(jīng)功能,但出血風(fēng)險增加[41]。李燕[61]研究顯示，風(fēng)濕性心臟病與靜脈溶栓后出現(xiàn)無相關(guān)性。房顫是中度急性腦梗死患者溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險因素[62]。王娟等[63]通過對中文文獻(xiàn)Meta分析顯示，rt-PA靜脈溶栓治療可顯著改善腦梗死后患者的神經(jīng)功能和生活能力，但出血的風(fēng)險增加。房顫患者靜脈溶栓后增加顱內(nèi)出血風(fēng)險的原因可能與基線收縮壓高、NIHSS評分高等因素相關(guān)[64]。王琛等[65]研究認(rèn)為，入院時NIHSS評分高、收縮壓高是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的重要因素。 也有研究認(rèn)為血壓過高、高低均可影響患者預(yù)后[66]。有研究認(rèn)為，心房顫動患者行靜脈溶栓的顱內(nèi)出血及死亡風(fēng)險高于非心房顫動患者，但心房顫動不是溶栓后死亡的獨(dú)立危險因素，且并不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險[67]。高齡腦梗死患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療不增加出血[68]。也有研究顯示，年齡是腦梗死靜脈溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的危險因素，而房顫并未增加靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[69]。心房顫動可能是增加溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的危險因素[70]。周佳君等[71]Meta分析顯示，心房顫動會減少缺血性腦卒中患者溶栓后3個月的良好神經(jīng)功能結(jié)局，但不影響溶栓后死亡風(fēng)險，會增加溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險及癥狀性出血風(fēng)險。一項(xiàng)Meta分析顯示，房顫相關(guān)性急性腦栓塞溶栓后存在不良預(yù)后，房顫組癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化率增加[57]。因此，房顫可以增加溶栓后出血風(fēng)險，但對于是否增加病死率，是否增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險仍有不同的結(jié)果。

本研究顯示，合并房顫和無房顫患者發(fā)生急性缺血性腦卒中、早期靜脈rt-PA溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化比例有明顯差異，房顫組明顯高于非房顫組，說明早期靜脈rt-PA溶栓增加房顫患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險，與既往相關(guān)研究一致。房顫是急性缺血性腦卒中溶栓后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險因素，但不增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險，也不增加患者不良結(jié)局。本研究未發(fā)現(xiàn)血壓是顱內(nèi)出血的危險因素，可能與在溶栓過程中嚴(yán)格控制血壓有關(guān)。本研究也顯示，房顫組和非房顫組溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血和死亡等不良結(jié)局無明顯差異，且溶栓后患者出現(xiàn)死亡等不良結(jié)局與顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化無相關(guān)性，與尤壽江等[67]研究相同。因此，房顫相關(guān)性缺血性腦卒中早期rt-PA靜脈溶栓安全有效，房顫并不增加急性腦梗死溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險，也不增加溶栓后患者死亡率。因此對于合并房顫的急性腦梗死也應(yīng)早期積極給與溶栓治療。