糖尿病藥物治療研究進展

王昭富

【摘要】 糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同引起的以糖代謝紊亂為臨床表現的臨床綜合征。它由胰島素缺乏或聯合胰島素作用障礙從而引起三大物質及水和電解質等的代謝紊亂。臨床上以慢性高血糖為主要特征，以多食、多飲、多尿、體重減輕等為主要臨床表現，臨床治療不當可導致并發(fā)癥發(fā)生。隨著對糖尿病基礎理論研究的不斷深入，對糖尿病的治療取得長足的發(fā)展和顯著的臨床療效。本文較詳細論述了治療糖尿病的常用藥物的種類、應用指征、用法、應用途徑、應用注意事項和應用后的全身和局部影響。同時對中醫(yī)中藥治療糖尿病進行了簡要概述。

【關鍵詞】 糖尿??； 藥物； 中醫(yī)中藥； 治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.23.089 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）23-0-03

【Abstract】 Diabetes is a clinical syndrome caused by genetic and environmental factors with the disorder of glycometabolism as a clinical manifestation.It is caused by the lack of insulin alone or in combination with insulin，which aims at three major substances，as well as metabolic disorders such as water and electrolytes.Clinically，chronic hyperglycemia is the main feature.It is characterized by eating，drinking，polyuria，weight loss and so on.Improper clinical treatment can lead to complications.With the deepening of the research on the basic theory of diabetes，the treatment of diabetes has made great progress and significant clinical effect.In this paper，the types，indications，usage，application approaches，matters needing attention and systemic and local effects of commonly used drugs for treating diabetes are discussed in detail.At the same time，a brief overview of the treatment of diabetes in traditional Chinese medicine was carried out.

【Key words】 Diabetes； Drugs； Traditional Chinese medicine； Treatment

First-authors address：Chengwu County Maternal and Child Health Care Center，Chengwu 274200，China

糖尿病是一種比較常見的內分泌代謝疾病，全球糖尿病患者超1億人，我國患病率1%，全國患糖尿病約有4 500萬人[1]。它可導致許多并發(fā)癥，如果能得到正確而有效的治療，可以預防并發(fā)癥，控制代謝紊亂。因此，正確的飲食控制、配合藥物、運動等療法是控制糖尿病的關鍵[2]。本文就藥物治療問題的研究進展綜述如下。

1 口服降糖類藥物

1.1 磺酰脲類

第一代主要有氯磺丁脲、甲磺丁脲、乙酰環(huán)己脲、1，3-對甲苯磺酰脲、氯磺丙脲；第二代有苯磺環(huán)己脲、甲磺吡脲、甲磺二丙脲、吡磺環(huán)己脲、克羅龍等。

1.1.1 作用原理 （1）刺激胰島β細胞釋放內源性胰島素；

（2）增強周圍組織中胰島素受體作用，使患者對胰島素敏感性增強；（3）促進肝糖原的合成；（4）抑制肝糖原異生和肝糖釋放；（5）大劑量能減少胰島素與血漿蛋白的結合，增強胰島素的作用[3-5]。

1.1.2 適應證 （1）主要用于無感染、酮癥酸中毒等情況的非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM），經飲食控制和運動治療未能滿意者；（2）部分胰島素依賴型糖尿?。↖DDM）患者亦可并用小劑量以提高胰島素對外周組織的效應。

1.1.3 禁忌證 （1）小兒或40歲以前起病的IDDM患者；（2）單純飲食控制及運動療法即可達滿意效果者；（3）感染、手術、高熱、妊娠、分娩及心、肝腎、腦部等急慢性并發(fā)癥；（4）肝腎功能損害，白細胞減少及對該藥物過敏者；（5）以往應用曾出現過嚴重副作用者。

1.1.4 用法 氯磺丁脲500～1 500 mg/d，分1～2次口服；甲磺丁脲3 000～5 000 mg/d，分2～3次口服；氯磺丙脲100～300 mg/d，1次口服；苯磺環(huán)己脲2.5～15 mg/d，分1～2次口服；甲磺吡脲80～240 mg/d，分2次口服；甲磺二丙脲2.5～30 mg/d，分1～3次口服；克羅龍15～120 mg/d，分2～3次口服。

1.2 雙胍類

有苯乙雙胍、二甲雙胍、正丁雙胍。

1.2.1 作用原理 該類藥物具有促進周圍組織胰島素受體增加，促進肌肉等外周組織攝取葡糖糖，加速無氯糖酵解，抑制或延緩胃腸對葡萄糖的吸收，抑制肝糖異生的作用。

1.2.2 適應證 肥胖型NIDDM，尤其有高血脂者，協(xié)助胰島素治療IDDM。

1.2.3 禁忌證 （1）飲食控制和運動療法既有效的NIDDM；（2）單用治療IDDM；（3）容易合并酸中毒的疾病，如肺心病、心力衰竭、呼吸衰竭、高熱、肝腎功能不全。

1.2.4 用法 苯乙雙胍50～100 mg/d，二甲雙胍0.5～2.0 g/d，正丁雙胍150～300 mg/d。

1.3 新的口服降糖藥

為葡萄糖苷酶抑制劑，制劑有阿卡波糖（Acarbose）、米格列醇（Miglitol）、乙格列酯（Emiglitate）等，該類藥抑制小腸酶系，降低餐后的血糖高峰，持續(xù)地興奮胰島素分泌，單用或與磺脲類合用治療NIDDM，與胰島素合用治療IDDM。目前報道多的是阿卡波糖，它能阻斷可吸收的糖在胃腸道內的消化，并能減少飯后葡糖糖的增加，可用于治療飲食控制和其他方法無效的患者[6-8]。試驗結果表明，1 000例中有55%在服用阿卡波糖空腹及飯后血糖降低，不良反應有腸胃脹氣，劑量大時能引起腹瀉。微生物產生的乙格列酯及其衍生物，以及化學合成的MCN-4716、POCA等有利于組織對葡萄糖的利用，動物試驗證明其有降血糖和降酮體的作用。

2 非降糖類藥物的應用

2.1 黃連素

用于NIDDM，0.3～0.5 g口服，3次/d，用1～3個月，有效率90%，同時有降血壓、血脂及抑菌作用[9-10]。

2.2 環(huán)孢素A

主要用于新診斷的IDDM，防止胰島β細胞受免疫攻擊而進一步受損以及逆轉β細胞功能的免疫介入性抑制，從而使內生胰島素升高[11-12]。初始劑量10 mg/（kg·d），分2次注射，然后調整劑量，維持血藥濃度在100～200 μg/ml。

2.3 維生素B6

用于妊娠糖尿病，100 mg/d，分2次口服，連用2周[13]。

2.4 煙酰胺

減慢胰島β細胞的破壞，促進其再生，治療新診斷的IDDM，為一種促進糖尿病緩解的有效藥物，3 g/d，有效率96.87%[14]。

2.5 山莨菪堿

用于NIDDM，具有改善胰島微循環(huán)、降低血糖，促進胰島素的分泌等作用[15]?？诜c靜脈滴注同時并用，療程30 d，山莨菪堿口服10 mg，最大劑量70 mg/d，分3次，同時30 mg靜滴與口服量交替使用，療程結束后繼續(xù)用60～70 mg/d口服。

2.6 鉻制劑

目前發(fā)現三價鉻可能是胰島素的一種輔助因子，為葡萄糖利用所需，當鉻缺乏時胰島素的活性下降，補充鉻制劑使胰島素的活性恢復[16]。用法為：0.75 mg/次，3次/d，1個月后改為0.75 mg，2次/d，再服1個月。

2.7 自身疫苗接種

澳大利亞8名青年早期IDDM患者在接受用他們的血細胞制造的“疫苗”治療之后，幾乎不需要每日注射胰島素。此方法是從患者體內取出血細胞，用紫外線和化學物質處理后再輸回體內，這種疫苗的功能就是維持剩余β-細胞的功能[17]。

2.8 中醫(yī)中藥的應用

中醫(yī)藥治療糖尿病在幾千年的理論實踐和臨床實踐中積累了豐富的經驗，在治療糖尿病及慢性并發(fā)癥中優(yōu)勢明顯，而現代藥理研究也證明中藥可以通過多途徑、多靶點降低血糖[18]。近年研究發(fā)現中醫(yī)中藥具有很好的降糖作用。臨床用于治療糖尿病的單味藥有：黃芪、人參、女貞子、麥冬、玉竹、蒼術、黃連、三七、夏枯草、月見草、仙鶴草、地骨皮、虎杖、葛根、山藥、薏苡仁、玉米須、靈芝、竹節(jié)草、三白草、苦蕎麥、絞股藍、昆布、僵蠶、蛤蚧、馬齒莧等60余種，臨床上根據中醫(yī)辨證加減應用，取得滿意效果，極大地促進了糖尿病中醫(yī)治療學的發(fā)展[19]。

3 胰島素的應用

3.1 胰島素的種類與應用指征

1921年Banting和Best發(fā)現正規(guī)胰島素，次年由Couip提純并用于臨床，20世紀70年代有了高純度胰島素，近幾年又合成了胰島素。據作用時間長短分短期效、中效、長效三大類，其中短效的有正規(guī)胰島素、半慢胰島素鋅懸液；中效類有慢胰島素鋅懸液、中性魚精蛋白鋅胰島素；長效類有特曼胰島素、魚精蛋白鋅胰島素。應用指征：（1）IDDM；（2）NDDM患者如因應用激素致酮癥酸中毒宜暫用，病情好轉后可酌情停用；（3）NIDDM如經嚴格的飲食控制、運動和口服降糖藥物治療無效，且血糖明顯升高；（4）妊娠糖尿?。唬?）糖尿患者體重明顯減輕，伴營養(yǎng)不良，生長發(fā)育遲緩；（6）繼發(fā)性糖尿??；（7）胰島素基因突變所分泌異常胰島素的糖尿病患者，需采用補充療法；（8）糖尿病伴高滲昏迷或乳酸酸中毒[20-21]。

3.2 新的應用方法

3.2.1 短程強化胰島素治療 近年來采用短程（<8周）的強化胰島素治療可以使血糖降至幾乎正常的水平。胰島素劑量較大，可能超過100 U/d，大多數患者經強化治療后，外周胰島素抵抗和胰島素的分泌得到顯著改善，并且在停用胰島素以后，這些改善可持續(xù)一段時間，稱“繼發(fā)性蜜月期”，不利之處有體重增加、低血糖發(fā)作和胰島素血癥等[22]。

3.2.2 胰島素加口服降糖藥的聯合治療 磺酰脲類藥物促進葡萄糖介導的胰島素釋放和改善外周胰島素的敏感性，外源性胰島素可糾正低胰島素血癥，從而抑制葡萄糖的生成和釋放，并促進葡萄糖的利用，兩者起協(xié)同作用[23]。

3.3 新的給藥途徑

3.3.1 筆式注射器注射 20世紀80年代出現筆式注射器及其類似產品，缺點是胰島素水平不能隨血糖變化而調節(jié)，因而不能令人滿意[24]。

3.3.2 連續(xù)皮下注射 自20世紀80年代已成為一種有價值的方法，由患者掌握，在飯前適量應用小量胰島素，以達到完全正常的胰島功能，記載的跡象表明，該法能激發(fā)患者極注意他們的病情，但還沒有長期成功的報告。而配合生活制度的嚴格調節(jié)可能效果更理想[25]。

3.3.3 鼻內吸入 試圖把胰島素自鼻內吸入，以便使胰島素不用注射給藥，但胰島素的再濃縮問題尚未解決。

3.3.4 胰島素泵 該設備包括一個胰島素儲存器、一個微泵、一個遙測單位，把該泵放到血管系統(tǒng)或腹腔內，注入前患者自測血糖水平，然后由患者手控操作[26]。存在的問題是需要長期直接或間接植入的血管床，直接放入靜脈與機體不相適應，異體反應問題、高難度胰島素的制備并儲存而保持理化特性，應用時緩慢釋放、分布廣的供給工具等是需要解決的問題。

3.4 胰島素治療對機體的不良影響

3.4.1 全身影響 （1）低血糖反應；（2）過敏反應；（3）屈光失常；（4）增加視網膜病的危險。有研究觀察，需進行胰島素治療和不能產生自己的胰島素患者中，IDDM中35%患視網膜病，但未應用胰島素的患者（NIDDM）中只有11%的人出現，應用胰島素的NIDDM患者34%發(fā)生視網膜病，幾乎與IDDM患者的視網膜病發(fā)生率相似。故推測，胰島素治療可以是糖尿病性視網膜病的危險因素。

3.4.2 局部影響 （1）注射部位皮膚紅腫、發(fā)熱、發(fā)癢、皮下結節(jié)發(fā)生；（2）皮下脂肪萎縮；（3）皮下脂肪纖維化[27]。

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（收稿日期：2018-02-28）