曲克蘆丁腦蛋白水解物對缺血性腦卒中的治療作用及其機制

左芝治,袁富玲,吉祥

(1天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津300350；2中國人民解放軍第254醫(yī)院)

缺血性腦卒中是指由于腦的供血動脈(頸動脈和椎動脈)狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死，在導致人類死亡的疾病中排第4位[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的進步和發(fā)展，缺血性腦卒中的治療手段及藥物逐漸增多[2]。已經(jīng)證實，早期有效藥物治療可促進閉塞血管重新開通，腦部血液供應恢復，患者缺損神經(jīng)功能得到改善或恢復[3]。醒腦靜注射液是治療缺血性腦卒中的常用藥物，可降低缺血性腦卒中患者的顱內(nèi)壓，減輕腦水腫，保護神經(jīng)細胞，對缺血性腦卒中患者有良好療效[4]。曲克蘆丁腦蛋白水解物是一種由曲克蘆丁和腦蛋白水解物組成的新型復方制劑。研究顯示，該藥物可抑制血小板聚集及血栓形成，促進受損神經(jīng)元修復[5]。本研究以醒腦靜注射液為對照，觀察曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療缺血性腦卒中的臨床療效及患者血液流變學、血清脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、炎性因子水平的變化，并探討其治療作用機制，為臨床治療缺血性腦卒中提供更優(yōu)的藥物選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1～12月天津市環(huán)湖醫(yī)院收治急性缺血性腦卒中患者196例，男100例、女96例，年齡 (65.89±4.35)歲。納入標準：入選患者均符合2014版《中國中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]中的相關診斷標準；經(jīng)過頭顱 CT 或 MRI診治明確；年齡50～80 歲，性別不限。排除標準：有頭部外傷史、頭部腫瘤、短暫性腦缺血發(fā)作病史、有癲癇病史或處于癲癇發(fā)作狀態(tài)。196例隨機分為分為觀察組和對照組各98例，兩組性別、年齡、BMI及臨床癥狀、體征比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施，患者或家屬均簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)缺血性腦卒中治療，如阿司匹林腸溶片0.1 g口服、1次/d，顱內(nèi)壓升高者給于甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓等處理。在此基礎上觀察組加用曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液20 mL/次，1次/d；對照組加用醒腦靜注射液20 mL/次，1次/d。15 d 為 1 個療程，兩組均治療1 個療程。

1.3 血液流變學指標檢測 治療前及治療1個療程后分別采集兩組清晨空腹靜脈血5 mL，注入肝素鋰抗凝管，立即混勻，室溫儲存。采用全自動血液流變分析儀檢測紅細胞壓積、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血高切黏度、全血低切黏度。

1.4 血清脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及炎性因子檢測 治療前及治療1個療程后分別采集兩組清晨空腹靜脈血10 mL，分離血清，冰凍保存。采用放射免疫分析法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平，硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(MDA)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測 IL-6、IL-8水平；均使用天津索羅門生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒，按照說明書進行操作。

1.5 療效判定及不良反應觀察 治療前后采用NIHSS 量表評分評價兩組神經(jīng)功能缺損程度[6]，并采用以下標準評定臨床療效?；救篘IHSS評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加在18%以內(nèi)；惡化：NIHSS評分增加在18%以上；死亡。總有效率=(基本痊愈+顯著進步+進步例數(shù))/患者總數(shù)×100%。治療后觀察并記錄兩組皮膚潮紅、頭暈、頭痛、胃腸道反應、輕度發(fā)熱、寒顫等不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血液流變學指標變化 與治療前比較，治療后兩組細胞壓積、血小板聚集、纖維蛋白原、全血低切黏度均下降(P均<0.05)；治療后觀察組細胞壓積、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血低切黏度與對照組比較有統(tǒng)計學差異(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血液流變學指標比較±s)

注：與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及炎性因子水平變化 與治療前比較，治療后兩組MDA、IL-6、IL-8水平下降，SOD水平升高(P均<0.05)；治療后觀察組MDA、IL-6、IL-8、SOD水平與對照組比較有統(tǒng)計學差異(P均<0.05)。見表2。

2.3 兩組臨床療效及藥物不良反應情況 治療前后NIHSS 量表評分觀察組分別為(81.35±3.28)、(46.28±3.35)分，對照組分別為(80.78±3.32)、(64.89±3.38)分；治療后兩組NIHSS 量表評分均降低，與對照組比較觀察組NIHSS 量表評分降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。治療1個療程，觀察組總有效91例，總有效率92.86%；對照組總有效率75例，總有效76.53%；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療住院期間出現(xiàn)皮膚潮紅、頭暈、頭痛、胃腸道反應、輕度發(fā)熱、寒顫對照組分別為1、2、3、1、4、0例，不良反應發(fā)生率為11.2%；觀察組分別為1、2、4、2、2、1例，不良反應發(fā)生率為12.2%；兩組藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 兩組脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物及炎性因子水平比較±s)

注：與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

醒腦靜注射液是一種中藥提取物，主要成分包括麝香、冰片、桅子、郁金等。研究顯示，醒腦靜注射液治療缺血性腦卒中的機制表現(xiàn)為：①可以降低缺血性腦卒中患者血腦屏障的通透性，降低顱內(nèi)壓，減輕患者腦水腫現(xiàn)象；②具有抗氧化作用，可以保護神經(jīng)細胞；③具有減輕鈣超載、增強組織細胞耐缺氧能力及調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)平衡作用[4]，能夠縮短缺血性腦卒中患者的昏迷時間。曲克蘆丁腦蛋白水解物主要由曲克蘆丁和腦蛋白水解物組成。曲克蘆丁是一種水溶性黃酮類化合物，由蘆丁經(jīng)羥基化合成，可以抑制血小板聚集。曲克蘆丁可與血小板細胞膜上的腺苷載體蛋白可逆性結(jié)合，使血栓形成受阻，起到疏通血管作用。腦蛋白水解物主要是由多種小分子肽和具有生物活性的氨基酸組成。腦蛋白水解物體積較小，在生理條件下血腦屏障對其無屏蔽作用，可以到達損傷的腦組織，從而修復受損的神經(jīng)元，促進其生長。研究表明，曲克蘆丁腦蛋白水解物對神經(jīng)和血管系統(tǒng)均有影響，可以產(chǎn)生類似鈣拮抗劑作用，進而擴張血管。曲克蘆丁腦蛋白水解物內(nèi)含多種成分可以協(xié)同增效，在發(fā)揮穩(wěn)定細胞膜作用的同時，還可調(diào)控腦血管細胞膜的離子通道，使有治療效果的神經(jīng)肽與營養(yǎng)因子通過血-腦屏障從而發(fā)揮治療作用[7]。另有研究表明，腦蛋白水解物含有大量活性肽、氨基酸等物質(zhì)，既有改善微循環(huán)和參與神經(jīng)細胞損傷修復功能，又能提高腦細胞抗缺血缺氧能力[8，9]。腦蛋白水解物還可以降低血管壁的通透性，降低血液黏度，改善血液循環(huán)[10，11]。

本研究結(jié)果顯示，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液和醒腦靜注射液對缺血性腦卒中均有良好療效，觀察組臨床總有效率高于對照組，且不良反應發(fā)生率無增加；與治療前比較，治療后兩組血液細胞壓積、血小板聚集率、纖維蛋白原、全血低切黏度、MDA、IL-6、IL-8均較降低，SOD水平升高；且治療后比較觀察組以上指標改善更明顯。顯示曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療缺血性腦卒中的作用機制為改善患者血液流變學狀態(tài)、增強清除自由基能力以及減輕炎癥反應，其藥理作用與醒腦靜注射液基本一致。但是，曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液治療缺血性腦卒中的療效優(yōu)于醒腦靜注射液，具有良好的臨床應用前景。