8例結(jié)節(jié)性硬化癥伴腎錯構(gòu)瘤病例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李開令 李冬梅 白進(jìn)良

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex,TSC)，又稱Bourneville病，是一種極少見的常染色體顯性遺傳病。新生兒發(fā)病率為1/10 000～1/6 000，成人發(fā)病率約為 1/8 000，無明顯性別差異[1]。TSC典型的發(fā)病過程為正常組織中的良性病變生長，常累及多個器官，導(dǎo)致腎、腦、皮膚、心臟、肝臟及肺等的損害。腎損害主要以腎錯構(gòu)瘤(renal angiomyolipomas， RAML)最為常見，80%左右的TSC患者會表現(xiàn)出RAML[2]，即TSC-RAML。本文回顧分析了2014年1月至2017年6月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科收治的8例TSC-RAML患者的臨床資料，同時結(jié)合文獻(xiàn)對TSC-RAML的發(fā)病機(jī)理及診療進(jìn)展進(jìn)行了復(fù)習(xí)。

對象與方法

一、一般資料

患者共8例，男3例，女5例，年齡18～44歲。8例中4例患者因腰部疼痛不適就診，2例因體檢發(fā)現(xiàn)腎臟占位就診，1例因左RAML切除術(shù)后右腎復(fù)發(fā)就診，1例患者因腫瘤破裂出血腹痛急診。8例患者均有累及腎臟病變(6例合并雙腎多發(fā)AML，其中1例同時合并肝AML；另外2例只累及單腎)，均有部分指(趾)甲纖維瘤，6例患者有面部丘疹狀暗紅色血管纖維瘤，4例有癲癇病史，2例患者合并雙肺肺氣腫伴肺大泡、氣胸、胸腔積液，1例合并心臟室間隔脂肪瘤。8例患者智力均正常，無明確的家族遺傳史，均滿足2012年國際TSC會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

二、影像學(xué)檢查

8例患者均行腹部超聲及增強(qiáng)CT檢查。超聲檢查：病變腎臟體積增大，實質(zhì)性占位，表現(xiàn)為大小不等強(qiáng)回聲光團(tuán)，內(nèi)部回聲欠均勻，邊界尚清楚；部分腫瘤因繼發(fā)出血或壞死，腫瘤內(nèi)成分比例不同而導(dǎo)致圖像呈現(xiàn)出混雜回聲，邊界也不甚清楚。CT：腎實質(zhì)見多個大小不等的實質(zhì)性占位，內(nèi)見脂質(zhì)密度影，不均勻強(qiáng)化，腫瘤直徑6.0～25.0 cm(4例雙RAML瘤體的最大直徑分別為8.1、7.5、10.2和16.0 cm；1例妊娠女性腫瘤直徑為6.5 cm；1例孤腎患者RAML直徑為7.2 cm;另2例RAML最大直徑分別為6.2、7.8 cm)。1例患者可見雙RAML破裂并右腎區(qū)血腫形成(血腫最大直徑16.0 cm)，并見肝內(nèi)多個大小不等的類圓形低密度影，內(nèi)含脂肪密度，較大者位于肝S8，大小約2.0 cm×1.4 cm(圖1)。1例患者胸部CT雙肺見多發(fā)結(jié)節(jié)狀、團(tuán)片狀高密度影；雙肺彌漫囊狀透亮影、氣胸及滲出性改變(圖2)。1例發(fā)現(xiàn)心臟室間隔存在脂肪瘤(圖3)，但患者心臟功能及肺功能正常。有5例患者行頭顱CT或MRI，均發(fā)現(xiàn)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮結(jié)節(jié)性硬化(圖4)。

圖1 肝多發(fā)AML并RAML破裂
圖2 雙肺肺氣腫伴肺大泡形成并右側(cè)氣胸
圖3 心臟室間隔脂肪瘤
圖4 雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)影

結(jié) 果

因腰部疼痛不適就診的4例患者中3例為雙RAML(2例行雙腎腫瘤剜除術(shù)；1例因右腎腫瘤直徑大且存在假性動脈瘤，行右腎切除+左腎腫瘤剜除術(shù));另1例為妊娠2個月的女性患者，與患者及家屬溝通后終止妊娠，密切觀察患者病情變化情況。2例體檢發(fā)現(xiàn)腎臟占位就診的患者，均行腎部分切除術(shù)。1例因雙RAML破裂并失血性貧血就診的患者，實驗室檢查：紅細(xì)胞2.36×1012/L，血紅蛋白74 g/L，急診予以補(bǔ)液、止血和輸血等支持治療。1例患者因誤診為單純RAML行單側(cè)腎切除術(shù)3年后復(fù)發(fā)而就診，評估腎功能正常后給予依維莫司藥物治療。

隨訪2～44個月，5例行手術(shù)治療的患者均出現(xiàn)不同程度的腫瘤復(fù)發(fā)及殘存腫瘤體積增大；1例雙RAML破裂出血的患者再次出現(xiàn)腫瘤增大破裂出血，后保守治療無效而死亡；1例妊娠女性已終止妊娠，腫瘤直徑由6.5 cm增長到7.0 cm左右，腎功能正常；1例孤腎復(fù)發(fā)的患者給予依維莫司藥物治療后，腫瘤未見明顯增大。

討 論

一、TSC的發(fā)病機(jī)制

TSC一般是常染色體顯性遺傳病，但其中約70%的患者是因散發(fā)性基因突變而發(fā)病。TSC1或TSC2基因功能缺失突變是導(dǎo)致TSC的根本原因。TSC1基因位于染色體9q34.3,由23個外顯子組成，其中第1、2外顯子為非編碼區(qū)，第3～23外顯子為編碼區(qū)，總長度為50 kb，編碼相對分子質(zhì)量為130 000，由1 164個氨基酸組成的AML蛋白(hamartin)[3]。TSC2位于16p13.3, 由41個編碼外顯子和1個非編碼先導(dǎo)外顯子組成，總長度為45 kb，編碼相對分子質(zhì)量約為198 000，由1 807個氨基酸組成的馬鈴薯球蛋白(tuberin)[4]。這兩種蛋白可以在細(xì)胞質(zhì)中構(gòu)成TSC1-TSC2復(fù)合物，TSC1和TSC2以及各自的蛋白產(chǎn)物(TSC1、TSC2或hamartin和tuberin)是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。mTORC1信號通路是調(diào)控細(xì)胞生長、代謝及細(xì)胞自噬的關(guān)鍵信號通路。正常情況下，TSC1和TSC2一起構(gòu)成的二聚體復(fù)合物TSC1/TSC2，是小GTP酶Rheb(Ras homolog enriched in brain)的抑制劑，而Rheb是mTOR活化所必需的激活蛋白，因此TSC1/TSC2在正常情況下抑制mTOR的功能。mTOR是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞生長、增殖、分化及細(xì)胞周期調(diào)控等多個方面起重要作用。如TSC1或TSC2發(fā)生基因突變而失活，致使TSC1/TSC2復(fù)合物無法形成，進(jìn)而解除了對Rheb的抑制作用，使得mTOR被激活[5]，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成加快和細(xì)胞異常增殖而出現(xiàn)AML。

二、TSC的診斷

2012年國際TSC共識會議更新和完善了1998年制定的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍然將標(biāo)志性的臨床表現(xiàn)作為診斷TSC的主要依據(jù)。另外，隨著基因檢測技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，目前基因檢測技術(shù)已成為診斷TSC的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.基因診斷：基因檢測如果發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因的致病性突變即可確診TSC。致病性突變是指可以明確影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)的突變或某些不影響TSC1或TSC2蛋白表達(dá)，但已經(jīng)確認(rèn)可以導(dǎo)致TSC的突變(如某些錯義突變)。應(yīng)用目前的分子診斷方法最高約能在90%的TSC患者中發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2突變,TSC2 的突變較 TSC1的突變更為常見，突變率約為3∶1[6]。臨床工作中約有 10%～25%的 TSC 患者并不存在相關(guān)基因的致病突變，故基因檢測結(jié)果正常并不能排除TSC診斷。近年來，基因檢測技術(shù)日益成熟完善，TSC基因檢測的靈敏性與特異性進(jìn)一步提高。本文8例患者根據(jù)臨床癥狀均可確診，因此并未進(jìn)一步行基因檢測。

2.臨床診斷：TSC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有2個主要特征或1個主要特征和2個次要特征者即可確診；具備1個主要特征或 2個(或以上)次要特征者為疑似患者。診斷的臨床特征[7]，主要臨床特征有：①脫色斑(數(shù)目>3個，直徑至少為5 mm)；②指甲纖維瘤；③血管纖維瘤(數(shù)目>3個)或纖維頭靜脈斑；④多發(fā)視網(wǎng)膜AML；⑤鯊魚斑；⑥室管膜下結(jié)節(jié)；⑦皮質(zhì)結(jié)節(jié)；⑧肺淋巴血管肌瘤??；⑨心臟橫紋肌瘤；⑩室管膜巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；血管肌瘤(>2個)。次要臨床特征包括：①皮損；②口內(nèi)纖維瘤(≥2)；③牙齒釉質(zhì)凹陷(>3)；④多發(fā)腎囊腫；⑤視網(wǎng)膜無色性斑塊；⑥非RAML。

3.TSC-RAML的診斷：TSC累及腎臟可引起的病理改變主要包括RAML、嗜酸性粒細(xì)胞腺瘤、腎細(xì)胞癌和多囊腎等。其中以RAML最為常見，約80%的TSC患者會出現(xiàn)RAML，即TSC-RAML。早期可無明顯特殊臨床表現(xiàn)，發(fā)展到晚期患者可能出現(xiàn)血尿、腹部包塊、腹痛、尿路感染、慢性腎功能不全、高血壓及輕微出血等；嚴(yán)重時會出現(xiàn)急性RAML破裂出血，引起腎周或后腹膜血腫、失血性休克、急性腎功能衰竭等，甚至威脅患者生命[8]。TSC-RAML的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變且高度異質(zhì)性，臨床上易漏診、誤診，尤其需與單純性RAML、腎惡性腫瘤相鑒別。TSC-RAML的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，B超檢查價格低廉、無創(chuàng)，可實時動態(tài)觀察病灶，對 TSC-RAML的檢出率較高，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT對脂肪組織辨識力較高，可充分顯示病灶的大小及與周圍組織關(guān)系，目前普遍作為TSC-RAML最重要的影像學(xué)檢查[9]，可為進(jìn)一步完善術(shù)前評估及術(shù)后對病患的隨訪提供客觀資料。MRI診斷 TSC-RAML具有較高的特異性和靈敏性，能對CT及B超無法確診的乏脂肪性AML做出準(zhǔn)確判斷[10]。在MRI中脂肪成分在T1WI高信號，T2WI低信號，目前平掃M(jìn)RI已作為診斷TSC-RAML的首選影像學(xué)檢查。

三、TSC-AML的治療

臨床確診TSC-RAML后，需根據(jù)患者的病情特點制定個體化治療方案，旨在最大限度地保留腎單位，緩解患者的癥狀，預(yù)防和治療RAML破裂出血，從而達(dá)到延長此類病患壽命的目的。目前主要治療手段有主動監(jiān)測、藥物治療、動脈栓塞及手術(shù)治療。

1.主動監(jiān)測：TSC-RAML患者中有一部分低危人群，臨床負(fù)擔(dān)較輕，長時間處于無或只有輕微的TSC系統(tǒng)癥狀期，病灶直徑<4 cm、腎功能正常、無明顯其他伴隨癥狀，對于這一類患者觀察等待是一種合理的處理方式。最近的研究還表明，對于散發(fā)、無明顯癥狀、生長速度緩慢的腫瘤，即使腫瘤直徑≥4 cm,仍可以采取主動監(jiān)測的方式[11]。但TSC-RAML有雙側(cè)發(fā)病傾向，生長快，侵襲性強(qiáng)，且上皮樣AML具有潛在惡性可能性，發(fā)展過程難以預(yù)測，仍需密切監(jiān)測腫瘤的爆發(fā)性增長及惡性潛能[12]。觀察等待也是腫瘤直徑<3 cm、無明顯不適癥狀的未成年患者的首選方式[13]。

2.藥物治療：依維莫司是目前國際上唯一通過的治療TSC-RAML的mTOR抑制劑。證據(jù)來自于兩項3期臨床試驗。其中一項雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗 EXIST-1有效評估了依維莫司治療TSC室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的安全性及有效性[14]。實驗共納入了來自全球24個中心的117例患者，按2∶1的比例隨機(jī)分配口服依維莫司4.5 mg/(m2·d)(血藥濃度為5～15 ng/ml)或安慰劑。117例患者中有44例在基線時至少有一處RAML(最大直徑≥1 cm)，其中30例接受依維莫司治療，14例接受安慰劑。將所有目標(biāo)病灶總體積相比于基線水平下降≥50%定義為治療有反應(yīng)。結(jié)果顯示，相較于安慰劑組，依維莫司治療組明顯提高了RAML的反應(yīng)率(53.3% vs 0%)。另一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的國際多中心3期臨床試驗EXIST-2 前瞻性地評估了依維莫司(10 mg/d)的療效[15]。實驗共納入了118例TSC-RAML或 肺淋巴血管肌瘤病-RAML患者，RAML病灶最大直徑均≥3 cm。初始截止時間(2011年6月30日)的研究結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，依維莫司治療組明顯提高了RAML的反應(yīng)率(42% vs 0%，P<0.000 1)，且依維莫司明顯延長了RAML體積進(jìn)展的中位時間(12個月vs 11.4個月；HR:0.08，95%CI:0.02～0.37，P<0.000 1)。遵循實驗的陽性結(jié)果，在實驗的推廣階段，所有仍在研究組中的患者給予了開放標(biāo)簽的依維莫司治療。至2014年1月1日，有112例患者至少接受了1個療程的依維莫司治療。中位治療時間達(dá)到39.8個月。RAML的反應(yīng)率達(dá)到56.3%(95%CI：46.6%～65.6%)。在治療的第96周，RAML總體積相比于基線水平縮小≥30%的達(dá)到80.6%，縮減≥50%的達(dá)63.3%[16]。

鑒于腫瘤大小與出血風(fēng)險之間的相關(guān)性，長期使用mTOR抑制劑可減少RAML腫瘤大小，減少繼發(fā)其他并發(fā)癥，保存功能性腎組織，特別是在高危患者中。在治療期間應(yīng)繼續(xù)對腫瘤生長、血壓和腎功能進(jìn)行監(jiān)測，最初每6～8周監(jiān)測1次，直到穩(wěn)定，然后每3～4個月1次。如果患者出現(xiàn)急性或慢性腎功能衰竭，蛋白尿迅速增加或預(yù)期手術(shù)，應(yīng)停止藥物治療，然后積極監(jiān)測。在EXIST-2試驗中患者選用依維莫司進(jìn)行為期3年的治療，通過試驗仍未完全研究出依維莫司在體內(nèi)作用的半衰期。mTOR抑制劑治療TSC-RAML患者的最佳治療策略有待進(jìn)一步研究。 對TSC-RAML的治療，推薦口服依維莫司10 mg/d，每3～6個月復(fù)查CT或MRI，評估及監(jiān)測病情[17]。

3.動脈栓塞：約50%～60% 的TSC相關(guān)RAML瘤體直徑>4 cm 者可出現(xiàn)瘤體自發(fā)破裂出血，甚至突發(fā)腹膜后大出血，導(dǎo)致失血性休克甚至死亡[18]。成年TSC患者死亡的首位原因是TSC相關(guān)腎臟病變。Ewalt 等[19]經(jīng)導(dǎo)管栓塞治療了16例TCS-RAML患者(RAML直徑4～21 cm)，隨訪結(jié)果顯示，16例患者共接受18次治療栓塞了27個腫瘤。術(shù)中無并發(fā)癥。栓塞后11例發(fā)生綜合征，13例患者在治療后3個月瘤體較前明顯縮小，治療后3～9年的7例患者腫瘤未見再生長，栓塞后無腎功能衰竭或出血。對于有癥狀或RAML體積較大的患者，可行導(dǎo)管栓塞治療以預(yù)防出血和腎臟損傷。該療法具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)、盡可能多地保留腎單位等優(yōu)點。選擇性腎動脈栓塞在2012年被國際TSC委員會提出作為TCS-RAML破裂出血的首選術(shù)式,也是目前控制TCS-RAML活動性出血和預(yù)防瘤體破裂出血的首選治療方法[20]。

4.手術(shù)治療:因TSC常累及全身系統(tǒng)且不易根治，TSC-RAML 傾向于雙側(cè)腎臟多發(fā)性起病，手術(shù)后病變易復(fù)發(fā)，發(fā)生腎功能不全、終末期腎功能衰竭及慢性腎病的風(fēng)險極高。故手術(shù)應(yīng)最大程度地保留患腎腎單位，減輕術(shù)后腎臟功能的損傷，降低術(shù)后腎功能衰竭、慢性腎病的發(fā)生率，多選取AML剜除術(shù)、部分腎切除術(shù)。更應(yīng)注意的是，對于TSC-RAML患者應(yīng)竭力避免單側(cè)腎切除術(shù)，需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、腫瘤大小、數(shù)目、破裂出血與否、腎功能以及惡變可能性等綜合因素慎重決定是否施行手術(shù)及具體手術(shù)方式。但對于巨大RAML或合并血管畸形，有破裂出血的高風(fēng)險，藥物治療或多次腎動脈栓塞治療效果欠佳者，需手術(shù)治療。瘤體生長過快合并其他并發(fā)癥，具備手術(shù)指征時，也需考慮手術(shù)治療。細(xì)針穿刺或開放手術(shù)取活檢，確診為惡性腎腫瘤或者惡性平滑肌脂肪瘤應(yīng)立即手術(shù)切除[21]。對于雙側(cè)腎臟病變最終導(dǎo)致的腎功能衰竭的患者腎移植是最終的選擇，腎移植后的患者腎臟一般不會再次并發(fā)AML[13]。

綜上所述，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，瘤體已經(jīng)較大(患者瘤體直徑均>6 cm)，此時不僅并發(fā)癥較多，且治療效果不理想，預(yù)后復(fù)發(fā)概率也明顯升高，因此，應(yīng)推廣基因檢測以便于早期臨床確診TSC-RAML。TSC-RAML為常染色體顯性遺傳病，若父母雙方或者家族親屬中有患該病的，則必須在胎兒出生前行產(chǎn)前基因篩查。早期基因篩查可為臨床診斷提供數(shù)據(jù)支持，除了可以確診患兒，進(jìn)行生育指導(dǎo)外，還可以降低患兒的出生率[22]。TSC-RAML患者多以腎占位就診，B超提示占位呈強(qiáng)回聲光團(tuán)(考慮AML)。對于此類患者應(yīng)進(jìn)一步行增強(qiáng)CT和 MRI檢查，若發(fā)現(xiàn)腎臟多發(fā)的高度混雜密度影合并肺內(nèi)淋巴管平滑肌增生癥、顱內(nèi)室管膜下小節(jié)、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤等特征性表現(xiàn)[23]，以及具有2個主要特征和1個次要特征者即可確診；對于不能通過臨床特征確診的患者，需進(jìn)一步行TSC基因檢測以確診，以此建立一個完整的臨床診療路徑。通過早期確診疾病，對于瘤體<4 cm且無臨床癥狀的患者，可囑短期服用依維莫司治療，并定期復(fù)查；瘤體>4 cm者，無論有無癥狀皆應(yīng)給予預(yù)防性治療(腎腫瘤剜除術(shù)、選擇性腎動脈栓塞術(shù)或患腎切除術(shù))[8]。因此，診斷TSC-RAML應(yīng)將基因篩查和臨床癥狀結(jié)合起來，提高診斷效率，從而減少患者病殘率。

TSC-RAML是一種極其罕見的疾病，在努力提高診斷效率的同時，應(yīng)根據(jù)此類患者的個體化差異制定合理的治療方案，爭取最大限度地保留腎單位,提高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。