前列腺導(dǎo)管腺癌臨床特點(diǎn)和診治方法分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)(附7例報(bào)告)

彭超 張俊 徐曉健 王亮良 袁和興 黃玉華 侯建全

前列腺導(dǎo)管腺癌(prostatic ductal adenocarcinoma, PDA)是除前列腺腺泡癌(prostatic acinar adenocarcinoma, PAA)之外最常見(jiàn)的前列腺癌的一種組織亞型，較為罕見(jiàn)，常與PAA混合存在，單純PDA的發(fā)病率只占前列腺癌的0.4%～1%,且主要為老年患者[1-2]。1967年，Melicow 等[3]首次報(bào)道了這類罕見(jiàn)病例，由于PDA組織學(xué)形態(tài)為假?gòu)?fù)層柱狀上皮排列的乳頭、篩狀和管狀結(jié)構(gòu)，與子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)相似，因此最初被稱為“子宮內(nèi)膜癌”，使人們誤以為其來(lái)自于前列腺精阜的男性苗勒管殘余。后來(lái)隨著前列腺穿刺活檢及前列腺癌根治術(shù)的廣泛開展，發(fā)現(xiàn)這種形態(tài)的癌也常出現(xiàn)于前列腺的外周帶，結(jié)合免疫標(biāo)記技術(shù)，證實(shí)PDA也來(lái)自前列腺上皮，只是以向?qū)Ч芊较蚍只癁橹鱗4]。PDA被一致認(rèn)為惡性程度較高，最近的一份關(guān)于前列腺癌Gleason評(píng)分系統(tǒng)的報(bào)告中，Epstein[5]認(rèn)為這種前列腺癌的組織類型分級(jí)應(yīng)為Gleason 4,因?yàn)镻DA的生物學(xué)行為與Gleason評(píng)分4+4=8的PAA相似。另一方面由于PDA早期缺乏經(jīng)典前列腺癌的臨床表現(xiàn)，確診時(shí)多為晚期，也給該病的診療帶來(lái)不少的困難。本文分析探討了PDA的臨床特點(diǎn)、診斷及治療方法，旨在提高臨床及病理醫(yī)生對(duì)PDA的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、一般資料

回顧分析我院2008年3月至2017年11月經(jīng)病理確診的7例PDA患者的臨床資料，患者年齡48～84歲，平均 71歲。入院時(shí)以不同程度的排尿困難為主要表現(xiàn)5例，其中1例伴有明顯肉眼血尿；2例體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高。入院后檢查，6例PSA高于正常值(4.0 ng/ml),且均>20.0 ng/ml，1例在正常范圍內(nèi)。所有患者均行術(shù)前直腸指檢，6例患者前列腺Ⅱ度腫大，中央溝消失，質(zhì)硬；1例Ⅲ度腫大，表面凹凸不平，界限不清，右側(cè)葉可觸及結(jié)節(jié)，壓痛明顯。6例患者行盆腔MR檢查，其中3例見(jiàn)腫瘤突破包膜侵犯精囊，膀胱以及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2例明確見(jiàn)周圍髂骨轉(zhuǎn)移；1例行B超檢查提示前列腺增生。5例患者術(shù)前行前列腺穿刺活檢，Gleason評(píng)分均≥7分。所有病例術(shù)后標(biāo)本均經(jīng)中性福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，其中5例行免疫組化標(biāo)記，主要包括CK5/6、P63、P504S、高分子量角蛋白CK34βE12(基底細(xì)胞)、PSA、PAP和Ki-67。

二、治療方法

7例患者中有6例術(shù)前病理確診為前列腺癌，5例行MRI-TRUS融合穿刺活檢確診，1例行TURP確診，所有穿刺結(jié)果均提示為前列腺癌，僅1例穿刺結(jié)果報(bào)告見(jiàn)PDA成分。有4例患者行根治性前列腺切除術(shù)，術(shù)后均行康士得+諾雷得內(nèi)分泌治療，其中1例曾行術(shù)前內(nèi)分泌治療加放療；3例患者行TURP，術(shù)后均行內(nèi)分泌治療。

結(jié) 果

所有患者術(shù)后病理檢查均確診為PDA，Gleason評(píng)分7～10分，4例行根治性前列腺切除術(shù)患者術(shù)后病理分期分別為pT3aN0M0、pT4bN1M0和pT4aN0M0、pT3aN0M0，2例行TURP患者臨床分期均為cT4N1M1,1例患者由于術(shù)前診斷為前列腺增生僅行B超檢查無(wú)法分期。7例PDA患者中5例合并有PAA，5例患者行免疫組化檢查，結(jié)果顯示基底細(xì)胞標(biāo)志物P63、CK34βE12及CK5/6均為陰性，P504S為陽(yáng)性，Ki-67分別為30%、50%、60%、60%和60%。7例患者隨訪4～36個(gè)月，其中行姑息性TURP的3例患者中2例短期內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移，分別于術(shù)后4個(gè)月和5個(gè)月死亡，1例患者術(shù)后7個(gè)月出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，其余行根治性前列腺切除的4例患者術(shù)后恢復(fù)良好，至今無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，血清PSA均維持在極低水平。見(jiàn)表1、圖1。

表1 患者一般資料、治療及預(yù)后

A：鏡下觀：腫瘤細(xì)胞呈實(shí)體性腺樣排列，中間見(jiàn)粉刺樣壞死灶(HE染色，×100)；B：P504S呈陽(yáng)性表達(dá)(×100)；C：基底細(xì)胞標(biāo)志物P63呈陰性表達(dá)，與周邊正常腺體P63陽(yáng)性形成對(duì)比(×100)

圖1 病理檢查

討 論

PDA雖已被證實(shí)與PAA均來(lái)自于前列腺腺體本身，但二者的組織學(xué)結(jié)構(gòu)有著本質(zhì)的區(qū)別，在臨床表現(xiàn)、免疫組化以及預(yù)后等方面亦有不同。臨床上PDA常常累及中央腺管并表現(xiàn)為前列腺尿道部乳頭樣病灶，可伴有不同程度的組織壞死，因此PDA經(jīng)常在TURP或者前列腺全切時(shí)發(fā)現(xiàn)，而由于前列腺穿刺活檢主要穿刺點(diǎn)位于外周帶，因而很少能在活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)PDA的成分[6]。本組7例患者有5例伴有不同程度的下尿路梗阻癥狀或者血尿，分析與腫瘤生長(zhǎng)位置有關(guān)。3例行TURP的患者術(shù)中均有見(jiàn)前列腺內(nèi)部組織明顯壞死改變，后尿道黏膜組織變形，堵塞管腔。行前列腺穿刺活檢的5例病理報(bào)告中僅有1例見(jiàn)PDA成分。PDA患者血清PSA變化范圍較大，可能與該腫瘤腔內(nèi)生長(zhǎng)方式有關(guān)，早期腫瘤未侵犯腺泡及周圍組織時(shí)，PSA可表現(xiàn)為低水平。有文獻(xiàn)報(bào)道PDA患者的PSA水平與經(jīng)典PAA患者相比較低，在一項(xiàng)包含371例PDA患者及 442 881 例PAA患者的大數(shù)據(jù)對(duì)比分析中，Morgon等[7]對(duì)血清PSA在PDA患者中的表達(dá)情況進(jìn)行了多因素分析評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PDA患者血清PSA平均水平較PAA患者低30%，且PSA<4 ng/ml 的概率是PAA患者的2.4倍。亦有一系列小型研究證實(shí)該證據(jù)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)46例轉(zhuǎn)移性PDA患者中術(shù)前PSA低于2 ng/ml的患者有9例，占所有患者的20%，而晚期轉(zhuǎn)移性PAA患者血清PSA幾乎都非常高，與之形成鮮明對(duì)比[8]。研究結(jié)果提示,與PAA相比，PDA可能更不容易被PSA篩查所發(fā)現(xiàn)，對(duì)于此類PSA在正常范圍內(nèi)的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)更詳細(xì)詢問(wèn)病史，常規(guī)行直腸指檢，對(duì)任何可疑患者均應(yīng)行盆腔MR檢查，盡量減少誤診的可能性。在本組病例中，6例患者術(shù)前血清PSA均>20.0 ng/ml，分析原因可能是與腫瘤處于相對(duì)晚期有關(guān)，且多數(shù)合并有較多的PAA成分。值得注意的是1例誤診為前列腺增生的患者術(shù)前血清PSA<4.0 ng/ml，入院僅行B超檢查提示良性前列腺增生而未行MRI或者CT排除前列腺癌的可能，TURP術(shù)后行病理檢查才明確為PDA。

PDA的診斷主要依據(jù)組織病理學(xué)檢查，PDA最大的細(xì)胞組織學(xué)特征是腫瘤細(xì)胞呈高柱狀上皮，細(xì)胞核單層或假?gòu)?fù)層排列，異型性明顯，常位于瘤細(xì)胞的基底部，而經(jīng)典的PAA腫瘤上皮呈立方形。根據(jù)生長(zhǎng)方式通常將PDA分為2型，A型表現(xiàn)為乳頭狀生長(zhǎng)，大多以息肉樣或菜花樣突入前列腺尿道，亦可侵犯尿道周圍前列腺大導(dǎo)管；B型呈彌漫性的大腺泡結(jié)構(gòu)，以篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，常位于前列腺深部。超過(guò)一半的病例2種生長(zhǎng)方式同時(shí)出現(xiàn)，且相互移行，周圍均伴有不同程度的間質(zhì)纖維化[9]。隨著腫瘤的進(jìn)展有一部分PDA的病理形態(tài)會(huì)變?yōu)閷?shí)性，中間可見(jiàn)粉刺樣壞死，預(yù)后更差[10]。PAA主要表達(dá)前列腺組織的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物，包括PSA、PAP、α-甲基酰輔酶A(CoA)-還原酶(AMACR)、雄激素受體和CK7，而基底細(xì)胞標(biāo)志物如P63、CK34βE12和CK5/6通常是陰性的。PDA的免疫表型與PAA相似，但PDA的部分區(qū)域可表現(xiàn)為基底細(xì)胞陽(yáng)性，可能與PDA常常沿著正常導(dǎo)管或腺泡浸潤(rùn)，取代正常腺上皮保留基底層有關(guān)[11]。近些年一些機(jī)構(gòu)開始運(yùn)用P504S聯(lián)合P63、CK34βE12的檢測(cè)來(lái)提高前列腺癌診斷的正確率。最初，Xu等[12]于2000年應(yīng)用cDNA文庫(kù)減影法和微檢測(cè)篩查法從前列腺癌組織中分離出一種蛋白，即P504S。P504S基因所編碼的蛋白由381個(gè)氨基酸組成，在支鏈脂肪酸的β氧化和脂肪酸衍化過(guò)程中起重要作用。Jiang等[13]于2001年發(fā)現(xiàn)P504S在前列腺腺癌組織中呈陽(yáng)性表達(dá)，在前列腺良性病變組織中呈陰性表達(dá)，提出可將其作為前列腺癌的腫瘤標(biāo)志物,以提高前列腺癌的診斷正確率。但P504S不能作為診斷前列腺癌的特異性指標(biāo)，因?yàn)镻504S在前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和前列腺非典型腺瘤樣增生中亦有一定程度陽(yáng)性率，且有文獻(xiàn)報(bào)道P504S也可在結(jié)直腸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、腎腺癌、淋巴瘤和黑色素瘤中表達(dá)[14]。需要注意的是免疫組織化學(xué)標(biāo)志物并不能區(qū)分PDA與PAA，有文獻(xiàn)報(bào)道Ki-67、P53在PDA中有更高的表達(dá)率[15-16]，而這僅只能輔助二者的鑒別診斷，可能標(biāo)志著更差的預(yù)后，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)，二者最主要的鑒別方法仍然是組織細(xì)胞學(xué)的差異。本組5例患者術(shù)后免疫組化結(jié)果顯示基底細(xì)胞標(biāo)志物P63、CK34βE12及CK5/6均為陰性，未見(jiàn)部分陽(yáng)性表達(dá)，P504S均為陽(yáng)性，Ki-67有4例>50%，顯示出較高的細(xì)胞增殖活性。

除了前列腺典型腺癌以外，PDA常常需要與以下疾病相鑒別，包括前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變、前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌(intraducal prostate cancer, IDC-P)、膀胱腺癌及轉(zhuǎn)移性腺癌等。前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變屬于前列腺癌前病變，無(wú)真正的乳頭狀結(jié)構(gòu)形成，其形態(tài)特點(diǎn)是前列腺導(dǎo)管和腺泡的分泌細(xì)胞增生，腺體大小正常，核仁呈明顯增大，而PDA的腺體較大，形成復(fù)雜的篩狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。另一個(gè)重要的特點(diǎn)是前列腺高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變基底層細(xì)胞基本完整或至少有不連續(xù)的基底層細(xì)胞，因此基底細(xì)胞標(biāo)志物染色常明顯，而PDA一般缺乏基底細(xì)胞。IDC-P是指浸潤(rùn)性癌在前列腺正常腺體結(jié)構(gòu)內(nèi)的擴(kuò)散從而導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞在導(dǎo)管和腺泡內(nèi)的腔內(nèi)增殖，并至少局灶保存有基底細(xì)胞，上皮細(xì)胞呈立方形，核異型性明顯，腫瘤細(xì)胞核的大小至少超過(guò)鄰近的良性腺體細(xì)胞核的6倍且常常伴有局灶性的粉刺樣壞死；而PDA以高柱狀復(fù)層排列上皮為特征，腫瘤細(xì)胞核明顯小于IDC-P，與其他高級(jí)別前列腺癌一樣，PDA也容易出現(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)擴(kuò)散，因此在導(dǎo)管腺癌周圍亦可發(fā)現(xiàn)殘存的基底細(xì)胞。從概念上講PDA伴有基底細(xì)胞就是IDC-P，有學(xué)者提出將PDA分類到IDC-P的范疇內(nèi)，但是基于IDC-P特征性的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)以及并不是所有的PDA周圍都存在基底細(xì)胞，因此PDA與IDC-P并不是同一個(gè)概念。對(duì)于來(lái)源于前列腺外的如直腸腺癌、尿路上皮癌的浸潤(rùn)，PSA、PAP、基底細(xì)胞標(biāo)志物P63、CK34βE12及P504S標(biāo)記陽(yáng)性可用于鑒別。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)，與PAA相比，PDA往往具有更高的Gleason評(píng)分以及更晚的分期，因而惡性度更高，預(yù)后更差。Morgan等[7]發(fā)現(xiàn)PDA更容易突破前列腺侵犯包膜外組織，而且在沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，PDA患者的疾病特異性死亡率較PAA患者高，是后者的2.4倍。Samaratunga等[17]通過(guò)對(duì)268例前列腺根治術(shù)后患者的病理標(biāo)本進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，34例PDA患者中>70%術(shù)后病理分期進(jìn)入pT3,而PAA通常只有30%。在最近的一項(xiàng)研究中，Kim等[18]對(duì)比分析了29例PDA患者和116例PAA患者的術(shù)后病理特點(diǎn)及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)PDA組術(shù)后病理Gleason評(píng)分≥8分的患者19例(65.5%)，PAA組54例(46.5%)，二者具有顯著差異，另外在預(yù)后方面發(fā)現(xiàn)前組的生化復(fù)發(fā)率明顯較后組高(34.4% vs 16.6%)。本組7例患者中，確診時(shí)明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者2例， 4例行根治性前列腺切除術(shù)的患者術(shù)后病理也都超過(guò)pT3期，分別為pT3aN0M0、pT4bN1M0和pT4aN0M0、pT3aN0M0，而且所有患者的Gleason評(píng)分均≥7分，最高者10分。故通過(guò)前列腺穿刺或者TURP確診為PDA的患者，無(wú)論其血清PSA值的高低，我們都有充分的理由懷疑其為高危前列腺癌患者，應(yīng)立即行腹盆腔MR、ECT全身骨掃描和胸部CT等檢查明確腫瘤與周圍組織的關(guān)系以及有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而制定個(gè)性化的治療方案。

PDA常與PAA共同存在，但是PDA成分所占的比例對(duì)疾病預(yù)后的影響目前尚沒(méi)有明確的共識(shí)。Samaratunga等[17]對(duì)34例PDA前列腺根治性切除標(biāo)本中的PDA成分進(jìn)行了定量分組研究，結(jié)果顯示PDA更容易出現(xiàn)包膜外侵犯，但是與PDA所占的比例無(wú)關(guān)。而另一項(xiàng)研究[19]以PDA患者伴有的PAA成分Gleason評(píng)分=7分和≥8分進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Gleason評(píng)分為7分時(shí)，PDA成分≥10% 的患者更容易出現(xiàn)包膜外擴(kuò)散，當(dāng)PDA成分<10% 時(shí)則不存在這些差異；而當(dāng)Gleason評(píng)分8～10分時(shí)，無(wú)論P(yáng)DA成分多少，兩組在術(shù)后病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率以及術(shù)后切緣陽(yáng)性率等方面均沒(méi)有顯著差異。Jang 等[20]最近研究發(fā)現(xiàn)，PDA成分比例越高不僅代表著更高的疾病分期，也預(yù)示著更差的預(yù)后。關(guān)于PDA成分對(duì)患者預(yù)后的影響研究較少，國(guó)內(nèi)更是罕有報(bào)道，仍需要進(jìn)一步的大數(shù)據(jù)分析研究，但是基于PDA的高侵襲性生物學(xué)特點(diǎn)，我們建議在前列腺穿刺活檢以及根治性切除標(biāo)本中，只要發(fā)現(xiàn)PDA成分無(wú)論其比例多少都需要在報(bào)告中體現(xiàn)。

PDA是一種罕見(jiàn)的前列腺癌的亞型，發(fā)病率較低，早期臨床表現(xiàn)不典型因而難以確診，特別是對(duì)于血清PSA低于正常值的患者，常誤診為前列腺增生。診斷主要依靠術(shù)后病理組織細(xì)胞學(xué)形態(tài)以及免疫組化染色，PDA常具有更高的Gleason評(píng)分以及更晚的腫瘤分期，且容易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而惡性度更高，預(yù)后更差。我們建議對(duì)于懷疑此類前列腺癌的患者應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病情，行經(jīng)直腸或會(huì)陰前列腺穿刺活檢。早期確診后應(yīng)積極行根治性前列腺切除術(shù)，術(shù)后堅(jiān)持行內(nèi)分泌治療，采用綜合治療方案延長(zhǎng)患者的生存期。