美國應(yīng)對抗生素耐藥性問題的國家治理戰(zhàn)略及對我國的啟示

朱留寶 林少武 劉躍華

1 背景

自1928年英國科學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，經(jīng)過一個多世紀(jì)的發(fā)展，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了逾萬種抗生素?？股啬苡行е斡黝惛腥拘约膊?，顯著降低其發(fā)病率和病死率。然而，隨著抗生素廣泛使用，對抗生素耐藥的病原微生物不斷增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及最新發(fā)現(xiàn)的攜帶NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌（NDM-1）等超級細菌相繼出現(xiàn)。這些耐藥菌的出現(xiàn)導(dǎo)致很多感染性疾病的治療藥物選擇日益有限且愈加昂貴，嚴重者甚至無藥可用，患者的醫(yī)療風(fēng)險及醫(yī)療成本均會增加、消耗更多醫(yī)療資源。

2005年，僅美國就發(fā)生94 360例侵襲性MRSA感染，其中病死18 650例，超過艾滋病致死病例數(shù)[1]。2013年美國疾病控制與預(yù)防中心預(yù)計，美國每年至少有200萬人感染耐藥菌、2.3萬人病死[2]。2016年4月，美國國家軍事醫(yī)學(xué)中心報告稱發(fā)現(xiàn)首例對所有已知抗生素有抵抗力的“超級細菌”感染病例[3]?？股啬退幮裕ˋntimicrobial Resistance, AMR）已嚴重威脅全球公共健康與經(jīng)濟穩(wěn)定，是最緊迫的全球性公共衛(wèi)生問題之一，實施抗生素耐藥性治理迫在眉睫。

2 美國抗擊AMR行動的發(fā)展歷程

90年代中期，世界衛(wèi)生組織（WHO）呼吁全球關(guān)注AMR問題。面對如此嚴峻的抗生素耐藥菌的威脅，美國也開始開展反對抗生素濫用的運動，逐步建立嚴格的抗生素使用監(jiān)管體系，并出臺新型抗生素研發(fā)激勵系列政策。

1996年，美國農(nóng)業(yè)部和疾病控制中心合作成立了國家抗微生物藥耐藥監(jiān)測系統(tǒng)（NARMS），主要職責(zé)為監(jiān)測抗生素對人畜腸道細菌的敏感性，并提供 NARMS年度總結(jié)報告并定期向公眾報告監(jiān)測結(jié)果，為其他AMR研究交流提供了平臺[4]。

1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《抗生素使用指南》規(guī)定可以使用抗生素的疾病種類、醫(yī)師如何指導(dǎo)患者用藥等。

2002年，美國國際開發(fā)署的合理用藥管理部門根據(jù) WHO國際合理用藥指標(biāo)制定了醫(yī)院抗菌藥物使用規(guī)范，包括使用率、數(shù)量、種類、費用、時間等，為醫(yī)院管理者評估和改進醫(yī)院抗菌藥物使用提供了理論基礎(chǔ)[5]。同年，F(xiàn)DA詳細規(guī)定了抗生素使用劑量、頻率等，針對過敏性體質(zhì)等特殊體質(zhì)和藥物不良反應(yīng)頒布了用藥規(guī)范。

2007年，F(xiàn)DA發(fā)布《抗感染藥物臨床試驗指導(dǎo)原則》。

2012年，F(xiàn)DA頒布安全創(chuàng)新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA），為勵研發(fā)合格傳染病產(chǎn)品（QIDP），規(guī)定用以治療嚴重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌藥品，需要在收到申請后的 60 d內(nèi)確定是否授予其QIDP資格，QIDP享有5年市場獨占權(quán)，并可獲取優(yōu)先審評和快徑通道認證資格。

2013年美國疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）發(fā)布報告指出美國正面臨AMR威脅，并在接下來的幾年中奧巴馬政府出臺了一系列舉措以進行AMR綜合治理。2015年3月27日白宮發(fā)布《遏制耐藥菌國家行動計劃》，要求所有急診醫(yī)院在 2020年前建立防潛保護系統(tǒng)（Antibiotic stewardship programs, ASPs），參與國家醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心（Centers for Medicare and Medicaid Service, CMS）的醫(yī)院必須根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心頒布的《醫(yī)院抗生素管理規(guī)劃核心要素》制定實施方案[6]。同時建議將抗生素管理行動推廣至門診手術(shù)中心、透析中心、養(yǎng)老院及其他長期護理、急救和門診部門，以大幅度削減抗生素不合理使用，應(yīng)對“緊迫而嚴重的”的AMR威脅。2015年5月19日，F(xiàn)DA提出法令，要求獸藥企業(yè)提供用于牛、豬、雞和火雞等食用動物的抗菌藥物銷售數(shù)據(jù)，以確保重要醫(yī)用抗菌藥物合理應(yīng)用[7]。見圖1。

圖1 美國及部分國際組織應(yīng)對AMR行動

3 美國抗擊AMR行動的具體措施（表1）

表1 奧巴馬政府關(guān)于抗擊AMR國家行動的重要事件歷程

3.1 設(shè)立特別小組 設(shè)立特別小組以應(yīng)對日益嚴重的耐藥細菌威脅，由美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長、農(nóng)業(yè)部部長和國防部部長共同負責(zé)。美國國務(wù)院、司法部、退伍軍人事務(wù)署、國土安全部、環(huán)境保護署、國際開發(fā)署、行政管理和預(yù)算局、國內(nèi)政策委員會、國家安全委員會、科技政策辦公室、國家科學(xué)基金會等部門作為聯(lián)系主席參與制定“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”。

特別小組的工作基本原則是法案可與相應(yīng)法律合作，但法案不得影響相關(guān)人士或機構(gòu)的行政權(quán)力，也不得為任何人士或機構(gòu)提供便利與權(quán)力?；谏鲜龌驹瓌t，特別行動小組的主要工作內(nèi)容包括：①監(jiān)測耐藥菌；②預(yù)見耐藥菌的危害和爆發(fā)，開展包括組織活動、進行報告、推薦特別小組實施作業(yè)等措施，特別情況下抵御耐藥菌疫情是保衛(wèi)國家安全的首要任務(wù)；③耐藥菌特別行動小組將與各部門展開合作；④成立耐藥菌治理總統(tǒng)顧問委員會；⑤加強抗生素使用管控；⑥加強國家耐藥菌監(jiān)測；⑦預(yù)防并快速回應(yīng)疫情暴發(fā)；⑧推廣新型抗生素和診療方式；⑨加強國際合作。

3.2 里程碑式目標(biāo)管理 美國“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”涉及 5個方面，采用里程碑式目標(biāo)管理方式。根據(jù)計劃涉及的5個方面制定了5個長期目標(biāo)、23個中期目標(biāo)、最后細分成短期目標(biāo)，針對每一個短期目標(biāo)進行里程碑管理，分別設(shè)定1年、3年和5年需要實現(xiàn)的內(nèi)容，進行追蹤管理以促進目標(biāo)實現(xiàn)。

美國“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”的5個長期目標(biāo)分別是：①減緩耐抗生素“超級細菌”的出現(xiàn)速度，預(yù)防耐藥菌感染的蔓延。具體目標(biāo)為到2020年不合理使用抗生素門診患者的數(shù)量減少一半，不合理使用抗生素的住院患者數(shù)量減少 20%；全美50個州均設(shè)立州一級項目，監(jiān)控當(dāng)?shù)刂匾亩嘀啬退幧铮欢沤^將重要的醫(yī)用抗生素用作家禽、家畜的生長促進劑等。②加強“超級細菌”全國性檢測，向全國醫(yī)院和醫(yī)師提供AMR實時數(shù)據(jù)。③加速研發(fā)并使用鑒定新型耐藥菌表征的診斷工具；開發(fā)更好的“超級細菌”診斷工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他療法的基礎(chǔ)及應(yīng)用研發(fā)。⑤加強有關(guān)國際合作，包括建立動物抗生素使用的全球數(shù)據(jù)庫、幫助中低收入國家應(yīng)對AMR危機等。

3.3 建立全國性監(jiān)測網(wǎng)絡(luò) 為了探究 AMR機制、明確其威脅程度和發(fā)現(xiàn)耐藥的時間趨勢，美國早在1996年完成了NARMS的建設(shè)。

該系統(tǒng)是在FDA的獸藥中心（FDA/CVM）、美國農(nóng)業(yè)部（USDA）和CDC合作下成立的。起初以監(jiān)測10余種抗微生物藥物對人、畜腸道細菌的敏感性為任務(wù)，隨著治理的推進，監(jiān)測的種類和數(shù)量也有所增多。NARMS項目包括兩部分：人類組和畜類組。人類組樣品由國家17個州及地方衛(wèi)生部門提供，由亞特蘭大州喬治亞的國家傳染中心（NCID）、CDC進行檢驗。畜類腸道分離株的敏感性則由 USDA、農(nóng)業(yè)研究服務(wù)社（ARS）和喬治亞的Russell研究中心進行樣本檢驗。相關(guān)工作以總結(jié)報告的形式提交NARMS，同時定期召開會議，報告檢測結(jié)果[8]。

為了給指定場所有力的 AMR治理措施提供量化依據(jù)，同時監(jiān)控并減少非必要抗生素的廣泛使用，美國疾病預(yù)防與控制中心基于“國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)（National Healthcare Safety Network, NHSN）”建立全美醫(yī)院住院患者抗生素使用與管制模型，形成全國性的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)。NHSN主要從電子病歷管理系統(tǒng)（electronic Medical Administration Record, eMAR）和條形碼醫(yī)療管理系統(tǒng)（barcode medical administration,BCMA）實時抓取的患者數(shù)據(jù)，以各醫(yī)院的治療時間占所有醫(yī)院總治療時間的比重為依據(jù)進行數(shù)據(jù)的篩選匯總?；贜HSN的數(shù)據(jù)，CDC主要通過持續(xù)基于指定場的永續(xù)數(shù)據(jù)推導(dǎo)測量結(jié)果、間歇性從代表性醫(yī)院獲取抽樣評估結(jié)果、利用抗生素銷售追蹤專用系統(tǒng)進行專業(yè)研究這三種方式監(jiān)測并報告住院患者的抗生素使用情況，用來開展全美現(xiàn)抗生素使用率調(diào)查、收集患者的抗生素使用量等數(shù)據(jù)，為改善AMR提供依據(jù)。

3.4 各部門職責(zé)

3.4.1 衛(wèi)生福利部 2016年底，美國衛(wèi)生福利部應(yīng)審查現(xiàn)有的法規(guī)，并酌情提出新的法規(guī)或行動，要求醫(yī)院或其他住院醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)堅定地實施抗生素管理項目，例如經(jīng)CDC認定的等。衛(wèi)生福利部還應(yīng)鼓勵門診手術(shù)中心、透析中心等醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)實施抗生素管理項目。

3.4.2 特別行動小組 特別行動小組應(yīng)酌情在其他醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)定義、頒布和實施抗生素管理項目，包括門診、急診、行政區(qū)域，以及療養(yǎng)院、藥房、教養(yǎng)所等長期照護機構(gòu)，并利用國家醫(yī)療安全監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)監(jiān)測抗生素的改善。

3.4.3 國防部和退役軍人事務(wù)部 2016年底，美國國防部和退役軍人事務(wù)部應(yīng)審查現(xiàn)有法規(guī)，并酌情提出新法規(guī)或行動，要求其下屬醫(yī)院或其他長期照護機構(gòu)堅定地實施抗生素管理項目。國防部和退役軍人事務(wù)部還應(yīng)鼓勵門診手術(shù)中心、門診等醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)實施抗生素管理項目。

3.4.4 食品藥品監(jiān)督管理局、農(nóng)業(yè)部與環(huán)保部 FDA應(yīng)與USDA合作，消除食用動物使用以促生長目的的高級別抗生素。FDA、USDA與環(huán)保部應(yīng)加強在食用動物抗生素使用監(jiān)測與抵制模式、物種間遺傳病及研發(fā)成果等共同領(lǐng)域的合作。

3.4.5 國防部、退役軍人事務(wù)部及衛(wèi)生福利部 國防部、退役軍人事務(wù)部及衛(wèi)生福利部應(yīng)審查下游法規(guī)并酌情提出新法規(guī)或行動方案，標(biāo)準(zhǔn)化其下屬醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)間的AMR數(shù)據(jù)的收集與共享機制。

4 對中國的啟示

4.1 成立專案小組 面對 AMR問題，美國通過一系列嘗試包括管理機構(gòu)、檢測系統(tǒng)的建立以及政策、行動計劃的開展，逐步建立起一套較為完備的監(jiān)控體系。這給同樣面臨抗生素耐藥細菌威脅的中國提供了應(yīng)對AMR問題的寶貴經(jīng)驗，相關(guān)管理部門應(yīng)借鑒美國先進的實施方案和措施，結(jié)合本國實際情況開展遏制AMR行動。

抗生素從研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用到監(jiān)測的各個環(huán)節(jié)涉及多個行政管理部門，為有效進行AMR治理需要集結(jié)多個部門的力量，統(tǒng)一思想、共同行動。為協(xié)調(diào)各部門行動、暢通多部門協(xié)作溝通機制，避免協(xié)作過程中出現(xiàn)的責(zé)任推諉、分工不清等現(xiàn)象，建立AMR綜合治理專案小組，作為統(tǒng)籌機構(gòu)來推動遏制細菌耐藥國家行動計劃的實施。

4.2 進行分層目標(biāo)管理 借鑒《美國抗擊耐藥細菌國家行動計劃》中的里程碑式管理方式，分解我國國家行動計劃的工作目標(biāo)、細化各項耐藥菌治理措施、明確各年份達成的治理成效，有計劃、有對照、有追蹤、有調(diào)整、有改進地逐布分層推進我國的AMR治理的國家行動計劃。

4.3 建立醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)共享監(jiān)測機制 完善抗生素使用監(jiān)測管理體系是基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的共享機制，我國現(xiàn)階段各醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)的數(shù)據(jù)孤島現(xiàn)象是阻礙抗生素使用監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)進一步深化治理的重要障礙。為進一步完善我國抗生素使用監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，需打破數(shù)據(jù)孤島壁壘，統(tǒng)一數(shù)據(jù)錄入統(tǒng)計口徑以確保監(jiān)測數(shù)據(jù)的真實可用，實現(xiàn)人、畜、農(nóng)抗生素使用情況全面實時動態(tài)監(jiān)測。