替尼泊苷、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺及潑尼松聯(lián)合治療非霍奇金淋巴瘤的療效及預(yù)后

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是我國(guó)常見(jiàn)的一種腫瘤疾病，其病變主要發(fā)生于淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等淋巴器官，臨床表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱、消瘦，其病因包括免疫功能異常、病毒感染、細(xì)菌感染、遺傳因素等[1]。臨床上治療NHL的主要方法是化療，標(biāo)準(zhǔn)的化療方案為多柔比星、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺及潑尼松（CHOP方案），臨床總有效率達(dá) 30%～40%，但存在較大的不良反應(yīng)[2]。因此，對(duì) NHL患者采取新的有效的治療方法非常重要。近年來(lái)，替尼泊苷逐漸應(yīng)用于臨床治療，其具有清除半衰期較長(zhǎng)、生物利用度較高的優(yōu)勢(shì)[3]，故可以用于治療NHL患者。本研究就替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL患者的療效及預(yù)后進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月至2016年4月大連市中心醫(yī)院接診的NHL患者70例作為研究對(duì)象，按照治療方法不同隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組35例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合NHL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者全身功能狀態(tài)評(píng)分在 3分及以下，預(yù)計(jì)生存期為 3個(gè)月及以上；③患者肝腎功能、血小板水平正常；④患者均簽署了知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在精神疾病的患者；②存在其他惡性腫瘤的患者；③孕婦、哺乳期女性；④對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏的患者。對(duì)照組35例患者中，男21例，女14例，年齡17～76歲，平均（48±20）歲。試驗(yàn)組35例患者中，男18例，女17例，年齡18～77歲，平均（48±20）歲。兩組患者年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者采取CHOP方案治療：第 1天，靜脈注射多柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H44024359，規(guī)格：10 mg/瓶）40 mg/m2、長(zhǎng)春新堿（費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H32026431，規(guī)格：1 mg）1.4 mg/m2、環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H32020856，規(guī)格：0.2 g）600 mg/m2，第1～7天，口服潑尼松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg）50 mg/m2。試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，第 1～14天，靜脈滴注替尼泊苷（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990044，規(guī)格：50 mg）60 mg/m2。兩組患者均持續(xù)治療2個(gè)療程，1個(gè)療程為14 d，療程結(jié)束后，患者需要定期到醫(yī)院復(fù)查病情，并遵醫(yī)囑進(jìn)行相應(yīng)的治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療后的臨床效果，治療后監(jiān)測(cè)患者的超聲心電圖情況，療程結(jié)束后，隨訪1～2年，觀察兩組患者的1年及2年生存率以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：患者經(jīng)檢測(cè)病灶消失，臨床癥狀、生化指標(biāo)（乳酸脫氫酶）恢復(fù)正常；部分緩解：患者經(jīng)檢測(cè)無(wú)新發(fā)病灶，淋巴結(jié)、淋巴結(jié)腫塊縮小30%～50%；穩(wěn)定：患者經(jīng)檢測(cè)無(wú)新發(fā)病灶，病變無(wú)明顯變化；進(jìn)展：患者經(jīng)檢測(cè)原病灶增大1/4以上，出現(xiàn)新病灶[5]?？傆行剩?）=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 試驗(yàn)組患者治療后的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 治療后超聲心電圖異常情況比較 試驗(yàn)組患者超聲心電圖異常的總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療后超聲心電圖異常情況比較

2.3 治療后1年、2年生存率比較 試驗(yàn)組治療后1年、2年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后1年、2年生存率比較[例(%)]

2.4 治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療后發(fā)熱、白細(xì)胞減少、肝功能損傷以及胃腸道功能損傷的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平逐漸提高，NHL的發(fā)病率也逐漸升高，淋巴細(xì)胞存在于機(jī)體的所有組織、器官（除指甲、毛發(fā)、角膜），一旦發(fā)生病變，將導(dǎo)致全身性的損傷。NHL臨床上主要表現(xiàn)為無(wú)痛、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，會(huì)壓迫周?chē)M織、器官，從而引起一系列臨床癥狀，影響患者的生活質(zhì)量[6]。因此，對(duì)NHL患者采取有效的治療措施十分重要。以往臨床上多采取常規(guī)CHOP方案對(duì)NHL患者進(jìn)行治療，能夠取得一定的療效，但在緩解患者癥狀的同時(shí)會(huì)引起過(guò)敏、發(fā)熱、肝功損傷、胃腸道反應(yīng)以及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[7]。

替尼泊苷是一種抗腫瘤藥物，為表鬼臼毒的半合成衍生物，屬于周期特異性的細(xì)胞毒藥物，主要在細(xì)胞周期S期、G2期發(fā)揮作用，抑制細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂。由于替尼泊苷的立體構(gòu)型和化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，其在癌細(xì)胞的攝入速度快，排泄較慢，同時(shí)在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高，與 CHOP方案相比，其對(duì)肝腎功能和血液系統(tǒng)的毒性較小[8]。因此，可以采用替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案對(duì)NHL患者進(jìn)行治療。CHOP方案一直是治療NHL的標(biāo)準(zhǔn)方案，其中多柔比星的累積心臟毒性使CHOP方案的應(yīng)用受到限制，用藥劑量增加，慢性充血性心力衰竭的發(fā)生率越大，而替尼泊苷對(duì)NHL患者的肝腎功能、血液系統(tǒng)的毒性小，能夠減少 CHOP方案中多柔比星對(duì)患者心臟產(chǎn)生的毒性[9]。

本研究中，采取替尼泊苷聯(lián)合 CHOP方案治療患者的總有效率明顯高于采取CHOP方案的總有效率，表明替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL的療效顯著。采取替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療患者的超聲心電圖異常的總發(fā)生率明顯低于采取CHOP方案治療的患者，這可能與替尼泊苷攝入速度快、排泄較慢、在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高有關(guān)，說(shuō)明替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL能夠改善患者的超聲心電圖異常情況。

采取替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療后1年、2年生存率均明顯高于采取CHOP方案治療的患者，這可能與替尼泊苷清除半衰期較長(zhǎng)、生物利用度較高有關(guān)，提示替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL能夠提高患者的生存率。此外，兩組患者發(fā)熱、白細(xì)胞減少、肝功能損傷以及胃腸道功能損傷的發(fā)生率無(wú)顯著差異，與既往研究結(jié)果一致[10]。

綜上所述，對(duì)于老年 NHL、合并心臟病以及身體素質(zhì)較差的患者應(yīng)該優(yōu)先選擇替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療，超聲心動(dòng)圖、心電圖可以用于檢測(cè)多柔比星的心臟毒性，便于指導(dǎo)臨床用藥。替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL能夠提高臨床療效，改善患者的超聲心電圖異常情況，提高生存率。本研究樣本量相對(duì)較少，可能使研究結(jié)果存在一定的不準(zhǔn)確性，后期需要更多的對(duì)比研究驗(yàn)證替尼泊苷聯(lián)合CHOP方案治療NHL的療效。