潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)：基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究

朱水清 肖敦明 宣建偉

濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的一種具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，伴有明顯瘙癢，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]，為皮膚科常見疾病。本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前多認(rèn)為是機(jī)體內(nèi)部因素如免疫功能異常、皮膚屏障功能障礙等基礎(chǔ)上，由多種內(nèi)外因素綜合作用的結(jié)果。濕疹臨床表現(xiàn)可以分為急性、亞急性及慢性三期。2007年，麗水市某社區(qū)人群的調(diào)查表明，一般人群的濕疹患病率約為7.5%[2]，美國濕疹患病率為10.7%[3]。2011—2012年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在直接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，濕疹患者每人每月醫(yī)療花費(fèi)為10～1000元，平均為135.81元；在間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面，46.2%的患者認(rèn)為濕疹對工作/學(xué)習(xí)有影響[4]?？梢?，濕疹給個(gè)人、家庭和社會帶來的影響不可忽視，尋求有效且較為經(jīng)濟(jì)的治療方案具有十分重要的意義。

潤燥止癢膠囊[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g/粒]由何首烏、制何首烏、生地黃、桑葉、苦參、紅活麻組成，具有養(yǎng)血滋陰、祛風(fēng)止癢、潤腸通便的作用，本品用于血虛風(fēng)燥所致的皮膚瘙癢、痤瘡、便秘，臨床也用于濕疹的治療。楊柳依等[5]研究表明，采用潤燥止癢膠囊聯(lián)合咪唑斯汀治療慢性濕疹的有效率為87.5%，高于咪唑斯汀組的67.5%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性差異。潤燥止癢膠囊是一種臨床常用的治療濕疹的藥物，納入了中國2012版國家基本藥物目錄。

本研究從全社會角度出發(fā)，對潤燥止癢膠囊和尿素乳膏治療慢性濕疹進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)，為慢性濕疹合理選擇治療方案、優(yōu)化資源配置、減輕患者負(fù)擔(dān)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究為一項(xiàng)在慢性濕疹患者中開展的隨機(jī)（區(qū)組隨機(jī)，采用隨機(jī)數(shù)字表法）、雙盲（兩級盲法設(shè)計(jì)，第一級為各病例號所對應(yīng)的組別，第二級為每組所對應(yīng)的處置方案）、安慰劑（潤燥止癢膠囊模擬劑）平行對照、多中心（北京、上海、山東、安徽、廣州、重慶6省市的10個(gè)研究中心）臨床研究，收集患者連續(xù)用藥4周和停藥4周的成本、效果和生命質(zhì)量數(shù)據(jù)（共計(jì)8周），該研究旨在探索潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的安全性、有效性的同時(shí)，對潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的醫(yī)療資源使用和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價(jià)?；颊咴诨€時(shí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)記為V1，用藥4周后記為V2，停藥4周后記為V3。

1.2 研究對象 本研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①入組符合慢性濕疹診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照《中國濕疹診療指南》2011年）；②按照研究者總體評估病情程度（IGA）相應(yīng)的評分為2或3分；③皮損較局限、均較肥厚、干燥，皮損受累面積在3%～10%體表面積（以手掌法估計(jì)），靶皮損直徑在2～10 cm，位于四肢或軀干部位；④慢性濕疹的病程≥6個(gè)月；⑤年齡18～70周歲，性別不限；⑥受試者知情同意，自愿受試，獲得知情同意過程符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①排除急性濕疹、亞急性濕疹、泛發(fā)性濕疹、特殊類型的濕疹患者；②4周內(nèi)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及紫外線照射者；③2周內(nèi)使用抗組胺藥物者及外用有效藥物者；④妊娠、哺乳期或研究期間計(jì)劃妊娠者；⑤具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液病，糖尿病、甲狀腺疾病或影響其生存的嚴(yán)重疾病病史者，如腫瘤或艾滋?。虎抟阎獙Ρ舅幬锍煞诌^敏者；⑦由于精神和行為障礙不能給予充分知情同意者；⑧懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；⑨根據(jù)研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復(fù)雜化的其他病變，如工作環(huán)境經(jīng)常變動等易造成失訪的情況；⑩3個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.3 干預(yù)方案 尿素乳膏組患者給予潤燥止癢膠囊模擬劑[國藥集團(tuán)同濟(jì)堂（貴州）制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 g/粒]口服，4粒/次，3次/d，聯(lián)合尿素乳膏局部外用，涂于患處并輕輕揉搓，2次/d，連續(xù)用藥 4周。潤燥止癢膠囊組患者給予潤燥止癢膠囊口服，4粒/次，3次/d，聯(lián)合尿素乳膏（馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 g/支）局部外用，涂于患處并輕輕揉搓，2次/d，連續(xù)用藥4周。

1.4 效果指標(biāo) 本研究的效果指標(biāo)為有效率和成功率。

1.4.1 有效率 采用濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（Eczema area and severity index, EASI）下降率判斷有效率指標(biāo)，EASI評分是用于評價(jià)頭頸、上肢、軀干及下肢主要體表區(qū)域濕疹的臨床體征嚴(yán)重程度及受累體表面積的復(fù)合評分，總評分范圍在0～72分[6]。EASI下降率（%）=（治療前EASI值－治療后EASI值）/治療前 EASI值×100%。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：痊愈：EASI下降率達(dá)≥95%；顯效：EASI下降率達(dá)60%～94%；有效：EASI下降率達(dá)30%～59%；無效：EASI下降率未達(dá) 30%。有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/本組總例數(shù)×100%[7-10]。

1.4.2 成功率 通過研究者總體評價(jià)（Investigator's global assessment, IGA）評分獲取成功率，IGA評分按照0～5分的6級標(biāo)準(zhǔn)在每次視訪時(shí)由研究者對患者皮損炎癥體征進(jìn)行評估[11]。其中，治療成功率定義為IGA評分降為0（清除）或1（幾乎清除）的受試者百分比，即IGA治療成功率（%）=（IGA評為0或1的受試者例數(shù)/該組受試者數(shù)）×100%。

1.5 效用指標(biāo) 本研究以質(zhì)量調(diào)整生命年（Qualityadjusted Life Years, QALYs）作為效用指標(biāo)表示健康結(jié)果。將歐洲五維健康量表（EQ-5D-3L）收集的患者在V1、V2和V3時(shí)的EQ-5D-3L評分代入相應(yīng)積分方程，從而得到效用值。采用2014年基于中國人群特征的EQ-5D-3L效用值積分體系[12]，換算公式為：效用值 U=1－（0.039+0.099×M2+0.246×M3+0.105×S2+0.208×S3+0.074×U2+0.193×U3+0.092×P2+0.236×P3+0.086×A2+0.205×A3）－0.022×N3，其中，M2、S2、U2、P2、A2分別表示行動能力、自我照顧、日常活動、疼痛/不舒服、焦慮/抑郁處于第2 水平時(shí)為 1，其他為 0；M3、S3、U3、P3、A3分別表示行動能力、自我照顧、日?；顒印⑻弁?不舒服、焦慮/抑郁處于第 3水平時(shí)為 1，其他為 0；N3表示健康狀態(tài)至少有1個(gè)維度處于水平3時(shí)對效用值的影響[13-14]。

1.6 成本的選擇與確定 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的成本主要包括直接成本（直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本）、間接成本及隱性成本[15]，本研究從全社會角度出發(fā)，計(jì)算直接成本以及間接成本，隱性成本一般包含在健康結(jié)果的測量中，往往不單獨(dú)測量，故此次研究不再納入。本次研究的直接醫(yī)療成本包括藥品費(fèi)、掛號費(fèi)、檢查費(fèi)和不良反應(yīng)等，其中，藥品費(fèi)用價(jià)格由企業(yè)提供，潤燥止癢膠囊每粒的平均中標(biāo)價(jià)格為 0.73元，潤燥止癢膠囊模擬劑的價(jià)格為0.00元，尿素乳膏每支的價(jià)格為1.80元，不良反應(yīng)主要包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、尿紅細(xì)胞升高、腹瀉、胃部不適、胃痛、感冒、上呼吸道感染、嗜睡、頭昏、過敏性皮炎、面部浮腫，乏力等；直接非醫(yī)療成本包括交通費(fèi)；間接成本包括患者因慢性濕疹就診所帶來的工資損失和陪護(hù)家屬工資損失，采用人力資本法進(jìn)行測算，即患者及其陪護(hù)家屬的誤工時(shí)間乘以工資；成本信息以患者問卷調(diào)研的形式收集。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 研究所用統(tǒng)計(jì)信息采用Microsoft excel 2013進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入與管理，運(yùn)用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以 Mean±SD表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 成本-效果/成本-效用分析 本研究采用成本-效果/成本-效用分析的方法，對潤燥止癢膠囊與尿素乳膏治療慢性濕疹的經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行評價(jià)，成本-效果分析的時(shí)間跨度為4周，成本-效用分析的時(shí)間跨度為1年，由于本研究僅收集了V1～V2，V2～V3的數(shù)據(jù)，在成本-效用分析中，V3～1年隨訪結(jié)束期間每個(gè)月的費(fèi)用假設(shè)與V2～V3的費(fèi)用相同。其中，V1表示基線期，V1～V2表示用藥4周，V2～V3表示停藥4周。

1.9 敏感性分析 本研究將對成本、有效率、成功率和效用值等關(guān)鍵參數(shù)上下浮動20%進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 FAS指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。PPS指符合納入標(biāo)準(zhǔn)、不符合排除標(biāo)準(zhǔn)、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗(yàn)方案、依從性好、完成病歷報(bào)告表（CRF）規(guī)定填寫內(nèi)容的病例進(jìn)行分析。尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組在FAS納入62例和64例患者（詳情見表1），在PPS分別納入58例和62例患者。對于PPS，病例脫落時(shí)間和原因如下：尿素乳膏組有 4例患者在前4周用藥期間脫落，其中1例因?yàn)椴涣际录?例違背研究方案，1例失訪，1例因?yàn)榉闷渌幬?；潤燥止癢膠囊組有2例在前4周用藥期間脫落，均因?yàn)檫`背研究方案。

FAS和PPS兩組數(shù)據(jù)的年齡、性別、V1_效用值、V1_VAS評分等在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均無顯著性差異，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組基線資料具有可比性。

表1 FAS基線特征

2.2 效果/效用值

2.2.1 效果評價(jià) 對于FAS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組4周痊愈率分別為2.5%和13.3%，成功率分別為22.5%和68.6%；對于PPS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 4周痊愈率分別為 2.9%和15.2%，成功率分別為23.2%和68.7%，且尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組的療效均有顯著性差異。

2.2.2 效用評價(jià) 對于FAS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 V1_效用值分別為（0.868±0.108）和（0.885±0.095），V2_效用值分別為（0.898±0.096）和（0.919±0.079），V3_效用值分別為（0.908±0.081）和（0.918±0.073）；對于 PPS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 V1_效用值分別為（0.871±0.104）和（0.885±0.095），V2_效用值分別為（0.906±0.086）和（0.912±0.075），V3_效用值分別為（0.909±0.082）和（0.918±0.073），且尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組的效用值均無顯著性差異。

2.3 成本 對于 FAS分析，尿素乳膏組在 V1～V2和V2～V3的總費(fèi)用分別為699.41元和78.65元，潤燥止癢膠囊組在 V1～V2和 V2～V3的總費(fèi)用分別為911.59元和145.30元；對于PPS分析，尿素乳膏組在 V1～V2和 V2～V3的總費(fèi)用分別為 708.03元和73.85元，潤燥止癢膠囊組在V1～V2和V2～V3的總費(fèi)用分別為910.39元和145.30元，詳情見表2、表3。

2.4 成本-效果分析

2.4.1 FAS 以兩組患者治療后痊愈率為效果指標(biāo)，成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效果比（ICER）為1965；以兩組患者治療后成功率為效果指標(biāo)，成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為470，詳情見表4。

2.4.2 PPS 以兩組患者治療后痊愈率為效果指標(biāo)，成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的 ICER為1645；以兩組患者治療后成功率為效果指標(biāo)，成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為445，詳情見表5。

2.5 成本-效用分析 對于 FAS而言，以 QALY作為健康產(chǎn)出指標(biāo)，成本均數(shù)（1年）為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效用比（ICER）為85 939，低于我國2017年3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，59 660×3=178 980），具有成本-效果；對于PPS而言，以QALY為健康產(chǎn)出指標(biāo)，以成本均數(shù)為成本指標(biāo)，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為109 945，低于我國2017年3倍人均GDP，具有成本-效用優(yōu)勢，詳情見表6。

表2 尿素乳膏組患者的成本情況(元)

表3 潤燥止癢膠囊組患者的成本情況(元)

表4 成本-效果分析

表5 成本-效果分析

表6 成本-效用分析

2.6 敏感性分析

2.6.1 以痊愈率為效果指標(biāo)（FAS） 以兩組患者治療后痊愈率（FAS）為效果指標(biāo)，以成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)。敏感性分析表明，對結(jié)果影響最大的因素是尿素乳膏組的檢查費(fèi)用，其次為潤燥止癢膠囊組的檢查費(fèi)用和潤燥止癢膠囊組的痊愈率，見圖1。

圖1 暴風(fēng)圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

2.6.2 以成功率為效果指標(biāo)（FAS） 以兩組患者治療后成功率（FAS）為效果指標(biāo)，以成本均數(shù)（4周）為成本指標(biāo)。敏感性分析表明，對結(jié)果影響最大的因素是潤燥止癢膠囊組的成功率，其次為尿素乳膏組的檢查費(fèi)用和潤燥止癢膠囊組的檢查費(fèi)用，見圖2。

2.6.3 以QALY為效用指標(biāo)（FAS） 以兩組患者效用值均數(shù)計(jì)算的QALY為效用指標(biāo)，以成本均數(shù)（1年）為成本指標(biāo)，計(jì)算凈效益[15]。敏感性分析表明，對結(jié)果影響最大的因素是尿素乳膏組的V3_效用值，其次是潤燥止癢膠囊組的 V3_效用值和尿素乳膏組的V1_效用值，見圖3。

3 討論

本研究成本-效果分析結(jié)果表明，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效果比在 470～1965之間；成本-效用分析結(jié)果表明，在中國當(dāng)前經(jīng)濟(jì)水平條件下（2017年3倍人均GDP為178 980元）潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組更具有成本-效用。

圖2 暴風(fēng)圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

圖3 暴風(fēng)圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

濕疹的發(fā)病原因相對復(fù)雜，內(nèi)外因素相互作用，常為多方面。慢性濕疹多為急性或亞急性濕疹反復(fù)發(fā)作且經(jīng)久不愈而來，以苔蘚樣病變、慢性病程、合并劇烈瘙癢、復(fù)發(fā)率高為臨床特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和睡眠質(zhì)量[16]，而中藥用于慢性濕疹有其傳統(tǒng)優(yōu)勢。因此，國內(nèi)近期陸續(xù)發(fā)表了多項(xiàng)關(guān)于潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的臨床研究[7-10]。本研究基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的大型臨床研究收集數(shù)據(jù)，Jadad評分[17]為7分，屬于高質(zhì)量研究；其次，本研究從全社會的角度出發(fā)，測算了慢性濕疹患者的直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本，對成本進(jìn)行了全面的測算；再次，本研究采用有中國人群效用積分體系且易于操作的EQ-5D-3L間接測量了QALYs的變化，研究結(jié)果具有較高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)價(jià)值。

本研究也存在一定的局限性。第一，本研究中使用了成本-效果分析的方法，而潤燥止癢膠囊在中國的成本-效果分析還缺少相關(guān)閾值，因此不能對成本-效果分析的結(jié)果做出最后判斷；第二，盡管本研究從一項(xiàng)大型的臨床研究中收集慢性濕疹患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但是本研究納入的樣本量較少，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；但本研究的研究設(shè)計(jì)與原研究高度一致，在選擇樣本方面無偏倚，因此本研究得出的結(jié)論與總體樣本情況不存在較大偏倚，本研究所得出的結(jié)論仍具有較高的參考價(jià)值；第三，本研究采用了EQ-5D-3L等國際通用量表評估慢性濕疹患者的生命質(zhì)量，有待進(jìn)一步開展使用疾病特異性量表測量慢性濕疹患者生命質(zhì)量的相關(guān)研究。

總體而言，本研究證明了相對于尿素乳膏，燥潤止癢膠囊治療慢性濕疹的經(jīng)濟(jì)性較高，建議在適宜的人群中推廣使用潤燥止癢膠囊的治療方案。