ω—3脂肪酸對糖尿病的輔助治療機制

熊天宇

[摘要] ω-3脂肪酸是一種重要的營養(yǎng)物質(zhì)，其對多種疾病的治療價值是目前的研究熱點。該文分別從抗炎癥效應、調(diào)節(jié)血鈣濃度和調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達3種機制進行探討，總結(jié)了近年來對ω-3脂肪酸在糖尿病治療領(lǐng)域的研究，以期為相關(guān)研究提供參考。

[關(guān)鍵詞] ω-3脂肪酸；糖尿??；治療

[中圖分類號] R4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2018）06（a）-0191-04

ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3脂肪酸，以下簡稱ω-3脂肪酸）是目前受到廣泛關(guān)注的一種營養(yǎng)物質(zhì)，被認為與糖尿病、心血管疾病、心理障礙等諸多疾病的改善有關(guān)。盡管學界對ω-3脂肪酸的營養(yǎng)價值已早有共識，但對其在疾病中的輔助治療價值以及作用機制仍有很大爭議。而在糖尿病的治療方面，ω-3脂肪酸對血糖濃度、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝等因素的影響尚未獲得統(tǒng)一意見，相關(guān)研究也往往結(jié)論不一。基于這樣的現(xiàn)狀，該文梳理了近年來對ω-3脂肪酸在糖尿病治療方面的研究成果，總結(jié)ω-3脂肪酸的可能作用機制，從而為相關(guān)研究提供參考。

1 ω-3脂肪酸概述

ω-3脂肪酸屬于長鏈不飽和脂肪酸，指從甲基碳計起第一個不飽和雙鍵位于第三個碳原子的多不飽和脂肪酸，其成員包括α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（timnodonic acid， EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid， DPA）、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid， DHA）等。ω-3脂肪酸是人體必需脂肪酸，其主要來源是深海魚類，在部分植物種子如亞麻籽、胡桃仁中的含量也十分豐富。

ω-3脂肪酸之所以受到學界重視，主要源于對北極地區(qū)的因紐特人的流行病學研究。與其他地區(qū)居民相比，因紐特人很少罹患心血管疾病等現(xiàn)代社會流行病，而他們飲食中豐富的ω-3脂肪酸被認為是免于患病的重要原因。研究顯示，ω-3脂肪酸與促進人體生長發(fā)育、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝平衡等多種生命活動相關(guān)。目前，ω-3脂肪酸主要以魚油的形式作為各種營養(yǎng)補充品，尚未正式被作為藥物進行疾病治療，其推薦攝入量尚未有統(tǒng)一意見。

2 ω-3脂肪酸的抗炎效應對糖尿病治療的影響

研究顯示，炎癥反應與糖尿病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。炎癥過程中產(chǎn)生的各種炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）等，會造成胰島素介導的信號通路功能受損，從而導致胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常等常見癥狀。ω-3脂肪酸可作為配體激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）通路，阻斷NF-κB信號通路，并抑制多種炎癥因子的表達，降低炎癥反應。越來越多的學者認為，ω-3脂肪酸的抗炎癥效應可能是其有利于糖尿病治療的重要原因之一。

2.1 介導PPARs通路降低炎癥反應

有研究人員在動物實驗中，將具有PPAR-α激活作用的ω-3脂肪酸和PPAR-γ降糖藥物吡格列酮同時應用，發(fā)現(xiàn)二者均可降低小鼠炎癥水平，改善高血糖和胰島素抵抗，且具有一定的協(xié)同作用。研究人員利用高脂飲食與鏈脲霉素（35 mg/kg）誘導產(chǎn)生2型糖尿病模型小鼠（血糖濃度持續(xù)7 d超過250 mg/dL為判定標準），分組給予不同飼料喂養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸（占總飼料10%的EPA和DHA）可抑制小鼠的toll樣受體-4（TLR-4）mRNA的轉(zhuǎn)錄，并下調(diào)TLR-4在肝臟中的激活水平[1]。TLR-4在非特異性免疫中發(fā)揮著重要作用。它可以與髓樣分化因子-2（MD-2）形成復合物，結(jié)合脂多糖發(fā)生構(gòu)性改變而激活，導致一系列炎性細胞因子及氧自由基的產(chǎn)生。肥胖引發(fā)的脂肪細胞負荷增加可誘導炎癥反應的發(fā)生，同時脂多糖容易穿過腸壁屏障滲入組織中，進而激活TLR-4介導的信號通路，產(chǎn)生胰島素抵抗等組織損傷效應。而ω-3脂肪酸可通過逆轉(zhuǎn)TLR-4的作用，降低炎癥反應，從而改善血糖狀況。

在另一項動物實驗中，研究人員使用相同的動物模型和處理方式，發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸可糾正小鼠的纖維細胞生長因子-21（FGF21）的異常變化[2]。FGF21可由肝臟和白色脂肪組織分泌，并受到PPARs信號通路的調(diào)節(jié)，其靶器官包括肝臟、胰腺和白色脂肪組織。它通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量增加細胞對葡萄糖的攝取，并降低肝臟的升糖作用而促進糖原生成，還可對胰腺β細胞產(chǎn)生保護作用，多種途徑共同降低血糖。當機體血糖升高時，F(xiàn)GF21在血清中的濃度異常升高，而在肝臟中降低。實驗結(jié)果顯示，ω-3脂肪酸和吡格列酮可分別激活PPAR-α與PPAR-γ而使FGF21的異常變化發(fā)生逆轉(zhuǎn)，血糖、血脂情況也得到改善。這提示影響FGF21濃度變化可能是ω-3脂肪酸的抗炎效應的另一作用機制。

2.2 抗炎癥反應與增加患者肌肉量

有研究人員對接受透析的糖尿病患者進行飲食情況的觀察，將所有患者所有分為ω-3脂肪酸高攝入組（男性每天超過1.6 g，女性每天超過1.1 g）與低攝入組。觀察發(fā)現(xiàn)，高攝入組患者的骨骼肌重量顯著高于低攝入組[3]。研究人員認為，ω-3脂肪酸可能通過抗炎癥反應可以減少肌肉組織的分解，同時改善了骨骼肌細胞線粒體和細胞膜功能，從而增加肌肉重量。而ω-3脂肪酸緩解胰島素抵抗的作用也是其肌肉量和體重增加的重要原因。此外，研究人員認為ω-6/ω-3脂肪酸比值的降低也發(fā)揮了一定的積極作用。

2.3 質(zhì)疑與推論

有學者提出質(zhì)疑，認為北極地區(qū)居民在攝入ω-3脂肪酸的同時，還攝入了大量抗氧化物質(zhì)，而抗氧化物質(zhì)正是ω-3脂肪酸得以發(fā)揮其功效的重要保障。這種觀點的實驗依據(jù)主要在于若單純攝入ω-3脂肪酸而不額外補充抗氧化劑，ω-3脂肪酸對糖尿病等疾病的治療反而可能起到不利作用[4]。研究表明，ω-3脂肪酸進入細胞膜的磷脂雙分子層后，因其具有不穩(wěn)定的雙鍵結(jié)構(gòu)，在缺少抗氧化劑的環(huán)境下可誘導產(chǎn)生氧自由基。另一方面，有研究者將ω-3脂肪酸（1 000 mg/d）與維生素E（400 IU/d）同時給予受試者，發(fā)現(xiàn)可改善糖尿病患者的血糖水平及胰島素抵抗狀況[5-6]。維生素E是一種強有效的抗氧化劑，對不飽和脂肪酸有很好的保護作用，可降低ω-3脂肪酸引起的氧自由基負荷。

上述實驗結(jié)論似乎向揭示了一個十分有趣的現(xiàn)象：ω-3脂肪酸既可以通過抑制炎癥反應而減少氧自由基生成，另一方面又可因自身的分子結(jié)構(gòu)而直接誘導氧自由基生成，而氧自由基的多寡與胰島素抵抗、血脂代謝異常等糖尿病的常見表現(xiàn)密切相關(guān)。目前，盡管已有大量針對ω-3脂肪酸治療價值的實驗，但不同實驗中ω-3脂肪酸的用量、受試者機體的代謝狀態(tài)、是否同時給予抗氧化劑等因素各有不同，仍缺少較為公認的統(tǒng)一標準作為參考。這或許正是不同研究的結(jié)論出現(xiàn)矛盾的潛在原因。

3 ω-3脂肪酸對血鈣代謝的影響

鈣是人體必需的無機元素，不僅是構(gòu)成骨骼的主要成分，還對其他生理活動具有調(diào)節(jié)作用。血漿中鈣含量約占人體鈣元素總量的1%，其正常水平對維持骨鹽含量、血液凝固和神經(jīng)肌肉的興奮性有重要作用。已知ω-3脂肪酸可促進小腸對鈣的吸收，并減少鈣的排泌，從而升高血鈣濃度。進來有研究表明，對血鈣濃度的調(diào)節(jié)可能是ω-3脂肪酸輔助治療糖尿病的另一重要機制。

3.1 拮抗降鈣素的負面效應

降鈣素是由甲狀腺C細胞合成的多肽，可通過抑制破骨細胞、激活成骨細胞，降低血鈣含量。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型小鼠攝入少量的降鈣素（2.5 IU/kg）后，其血糖、血脂水平得到改善；但提高降鈣素的含量（5.0 IU/kg）后，反而會加重胰島素抵抗，不利于糖尿病改善。而在攝入降鈣素的同時給予ω-3脂肪酸（200 mg/kg），則可一定程度上抵消降鈣素的不利作用，總體顯示出改善血糖、血脂的結(jié)果[7]。研究人員認為，這種相互作用關(guān)系可能是由于ω-3脂肪酸可拮抗降鈣素降低血鈣濃度的效果，從而避免了高劑量降鈣素誘導的胰島素抵抗等不良后果。此外ω-3脂肪酸還可拮抗降鈣素導致的NO水平下降。研究者發(fā)現(xiàn)，ω-3脂肪酸與降鈣素合用可產(chǎn)生與降糖藥物二甲雙胍（180 mg/kg）相似的抑制血糖升高、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的效果。由于二甲雙胍容易引起腸道不良反應，并造成維生素B12的缺乏，ω-3脂肪酸與降鈣素合劑可能是一種潛在的、更加安全的藥物。

3.2 與維生素D的互補作用

研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者常伴有維生素D的缺乏，而患者在補充維生素D的同時，其高血糖和胰島素抵抗也得到了改善。維生素D對血糖的影響可能是通過調(diào)節(jié)鈣、磷的代謝，以及促進胰島素受體蛋白的表達水平實現(xiàn)的。而當維生素D與同樣具有升高血鈣濃度的ω-3脂肪酸合用時，對高血糖的改善效果更加顯著。在一項針對妊娠糖尿病的研究中，同時給予孕婦ω-3脂肪酸（1 000 mg，含EPA 360 mg與DHA 240 mg，2次/d）與維生素D（50 000 IU，2周/次）可顯著改善患者的空腹血糖和胰島素抵抗，并降低血清甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇水平。與單獨攝入維生素D相比，ω-3脂肪酸與維生素D合劑的改善效果更佳[8]。在另一項研究中，研究人員將與上述實驗相等劑量的ω-3脂肪酸與維生素D同時給予妊娠糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)該組患者的C-反應蛋白（CRP）、谷胱甘肽（TSH）、丙二醛（MDA）等反映機體炎癥與氧化應激水平的指標得到顯著改善，且優(yōu)于單獨應用ω-3脂肪酸。如前所述，炎癥與氧自由基的產(chǎn)生是胰島素抵抗形成的關(guān)鍵因素，而ω-3脂肪酸與維生素D聯(lián)合應用后所增強的抗炎作用提示可能與其對血鈣的調(diào)節(jié)功能有關(guān)[9]。

4 ω-3脂肪酸在基因水平的影響

ω-3脂肪酸不僅能調(diào)節(jié)多種基因的表達，影響體內(nèi)血糖、血脂代謝，其作用也可隨人群基因型的不同而存在差異。

4.1 通過內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)調(diào)控酶的合成

研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食會激活小鼠肝臟的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（endocannabinoid system， ECS），進而誘發(fā)胰島素抵抗。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果在給予高脂肪飲食之前，給予小鼠富含ω-3脂肪酸而較少ω-6脂肪酸的飼料，則小鼠在高脂飲食試驗后，肝臟中的內(nèi)源性大麻素樣物質(zhì)（N-花生四烯酸氨基乙醇、2-花生四烯酸甘油）濃度降低，大麻素受體-1（CB1R）的表達也出現(xiàn)下降。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在ω-3脂肪酸抑制ECS活性的同時，還導致了多種糖代謝、脂質(zhì)代謝的酶的表達水平降低，包括磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G6P）、葡萄糖激酶（GCK）、硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）、脂肪酸合成酶系（FAS）等，進而減少了肝臟中葡萄糖與脂肪酸的合成，而高脂飲食所誘發(fā)的胰島素也抵抗得到改善[10]。值得注意的是，此次實驗中小鼠在攝入ω-3脂肪酸的10周后仍表現(xiàn)出對高脂飲食的耐受，提示早期補充ω-3脂肪酸可能通過基因修飾等方式長時間影響相關(guān)蛋白的表達。

4.2 降低ApoB基因缺失型人群的肥胖率

有學者提出，ω-3脂肪酸的作用與脂蛋白ApoB的基因型有關(guān)。ApoB基因位于2號染色體，可發(fā)生缺失突變，導致其編碼的ApoB蛋白缺少3個氨基酸殘基，降低了蛋白質(zhì)的疏水性，從而不能有效地形成極低密度脂蛋白（VLDL），導致脂肪不能轉(zhuǎn)運出肝臟和低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)量的減少。而LDL受體的減少又會而使肝源性脂肪的產(chǎn)生增加和清除減少，增加體內(nèi)甘油三酯濃度。這一系列機制最終導致缺失型ApoB基因的攜帶者容易發(fā)生肥胖。研究者發(fā)現(xiàn)，飲食中ω-3脂肪酸含量高的缺失型ApoB基因攜帶者的肥胖率下降，特別是男性的中心性肥胖減少[11]。研究者認為這可能是由于ω-3脂肪酸提高了機體的脂質(zhì)代謝率、降低食欲以及降低了脂肪的合成與儲存所致。

4.3 PPARs信號通路的表觀遺傳調(diào)控

ω-3脂肪酸不僅可以直接調(diào)控PPARs信號通路的功能，還可能影響其基因表達和修飾。研究發(fā)現(xiàn)，補充過ω-3脂肪酸的妊娠糖尿病小鼠，其雌性后代在懷孕期間表現(xiàn)出增強的PPARs水平，并可抑制胎兒過度生長等妊娠糖尿病的常見表現(xiàn)。這被認為是由ω-3脂肪酸造成的PPARs相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控而實現(xiàn)的[12]。

4.4 減少組織中瘦素的含量

此外，ω-3脂肪酸還可影響瘦素的分泌。有研究通過測量受試者內(nèi)臟脂肪組織與皮下脂肪組織中的瘦素含量，并觀察其飲食中各類脂肪酸的數(shù)量與比例，發(fā)現(xiàn)兩種組織中瘦素的含量均與ω-3脂肪酸的攝入呈負相關(guān)[13]。ω-3脂肪酸可通過激活PPARs信號通路，減少瘦素基因的表達；還可影響組蛋白的甲基化，及瘦素基因啟動子區(qū)域的甲基化修飾，阻斷瘦素蛋白的合成過程。

4.5 減少膽固醇合成酶的表達

ω-3脂肪酸可以抑制HMG-CoA還原酶與膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）的表達，從而抑制膽固醇的合成，降低血清膽固醇濃度。另有研究發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏可使脂肪酸氧化代謝受阻，從而使膽固醇合成相對增強，造成膽固醇水平升高。而ω-3脂肪酸可通過對HMG-CoA還原酶的抑制，降低葉酸缺乏小鼠的膽固醇水平[14]。

4.6 對不同種族的影響

需要注意的是，ω-3脂肪酸可能會對不同種族產(chǎn)生不同影響。有研究分別對中國和美國的受試者進行測定，發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸對中國人的保護作用更強[15]。這可能與不同種族間的基因差異相關(guān)，提示在評估ω-3脂肪酸的治療價值時，需根據(jù)種族情況區(qū)別分析。此外，飲食習慣、生活環(huán)境等也可能是造成種族間實驗結(jié)果差異的影響因素。

5 結(jié)語

綜上所述，ω-3脂肪酸輔助治療糖尿病的可能機制包括：①激活PPARs信號通路，抑制炎癥反應，減少氧自由基生成；②調(diào)節(jié)血鈣平衡，并與其他調(diào)節(jié)鈣離子代謝的物質(zhì)相互作用；③調(diào)控糖類、脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達與修飾。其他可能涉及到的因素還有飲食中ω-6/ω-3脂肪酸的比值、抗氧化劑的攝取量、研究對象本身的營養(yǎng)情況以及ω-3脂肪酸的攝入劑量等。盡管目前學界對ω-3脂肪酸在糖尿病治療中的作用仍有爭議，其機制也有待深究，但不可否認的是，一定劑量的n-3脂肪酸攝入有助于改善糖尿病患者的血糖水平和胰島素抵抗，是富有研究價值的重要營養(yǎng)物質(zhì)。

[參考文獻]

[1] Eraky SM， Abdelrahman N， Eissa LA. Modulating effects of omega-3 fatty acids and pioglitazone combination on insulin resistance through toll-like receptor 4 in type 2 diabetes mellitus[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2017.

[2] Eissa LA， Abdel-Rahman N， Eraky SM. Effects of omega-3 fatty acids and pioglitazone combination on insulin resistance through fibroblast growth factor 21 in type 2 diabetes mellitus[J].Egyptian Journal of Basic & Applied Sciences， 2015， 2（2）：75-86.

[3] Te-Chih W， Yu-Tong C， Pei-Yu W， et al. Ratio of dietary n-3 and n-6 fatty acidsdindependent determinants of muscle massdin hemodialysis patients with diabetes[J].Nutrition，2016，32（9）：989-994.

[4] Osterud B， Elvevoll EO. Dietary omega-3 fatty acids and risk of type 2 diabetes： lack of antioxidants[J].American Journal of Clinical Nutrition，2011，94（2）：617-618.

[5] Taghizadeh M， Jamilian M， Mazloomi M， et al. A randomized-controlled clinical trial investigating the effect of omega-3 fatty acids and vitamin E co-supplementation on markers of insulin metabolism and lipid profiles in gestational diabetes[J].Journal of Clinical Lipidology，2016，10（2）：386-393.

[6] Jamilian M， Hashemi DS， Bahmani F， et al. A Randomized Controlled Clinical Trial Investigating the Effects of Omega-3 Fatty Acids and Vitamin E Co-Supplementation on Biomarkers of Oxidative Stress， Inflammation and Pregnancy Outcomes in Gestational Diabetes[J].Canadian Journal of Diabetes，2017，41（2）：143.

[7] Adeyemi WJ， Olayaki LA. Calcitonin and Omega-3 Fatty Acids Exhibit Antagonistic and Non-Additive Effects in Experimental Diabetes[J].Pathophysiology，2018，25（2）：117-123.

[8] Jamilian M， Samimi M， Ebrahimi FA， et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acid co-supplementation on glycemic control and lipid concentrations in patients with gestational diabetes[J].Journal of Clinical Lipidology，2017，11（2）：459.

[9] Razavi M， Jamilian M， Samimi M， et al. The effects of vitamin D and omega-3 fatty acids co-supplementation on biomarkers of inflammation， oxidative stress and pregnancy outcomes in patients with gestational diabetes[J].Nutrition & Metabolism， 2017，14（1）：80.

[10] Demizieux L， Piscitelli F， Troy-Fioramonti S， et al. Early Low Fat Diet Enriched with Linolenic Acid Reduces Liver Endocannabinoid Tone and Improves Late Glycemic Control After a High Fat Diet Challenge in Mice[J].Diabetes，2016， 65（7）：1824.

[11] Rafiee M，Sotoudeh G， Djalali M，et al. Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acid intake modulates impact of Insertion/Deletion， polymorphism of ApoB， gene on obesity risk in type 2 diabetic patients[J].Nutrition，2016，32（10）：1110-1115.

[12] Capobianco E， Fornes D， Roberti S L， et al. Supplementation with polyunsaturated fatty acids in pregnant rats with mild diabetes normalizes placental PPARγ and mTOR signaling in female offspring developing gestational diabetes[J]. Journal of Nutritional Biochemistry，2018（53）：39-47.

[13] Rostami H， Samadi M， Yuzbashian E， et al. Habitual dietary intake of fatty acids are associated with leptin gene expression in subcutaneous and visceral adipose tissue of patients without diabetes[J].Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids， 2017，126：49-54.

[14] Khaire A， Rathod R， Kale A， et al. Vitamin B12 and omega-3 fatty acids together regulate lipid metabolism in Wistar rats[J].Prostaglandins Leukotrienes & Essential Fatty Acids， 2015（99）：7-17.

[15] Pan Z， Wenqiao W， Jun W， et al. Polyunsaturated fatty acids intake， omega-6/omega-3 ratio and mortality： Findings from two independent nationwide cohorts[J].Clinical Nutrition， 2018.

（收稿日期：2018-03-05）