中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性膽汁性肝硬化療效觀察

任方元

(湖北省恩施州民族醫(yī)院,湖北 恩施 445000)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種常見的慢性膽汁淤積性肝病，病程呈進行性，可延續(xù)數(shù)十年，主要的患者群體是中年女性。目前，治療PBC并無特效藥，熊去氧膽酸(UDCA)是美國肝病研究學(xué)會(AASLD)和食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)唯一推薦治療本病的西藥，然而，仍有大約40%長期的熊去氧膽酸單藥治療的患者無應(yīng)答，臨床癥狀瘙癢、乏力等改善效果不明顯[1]。因此，對熊去氧膽酸治療無應(yīng)答患者仍需尋求其他有效的治療手段進行治療。中醫(yī)藥治療PBC有獨特的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合治療也逐漸受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[2]。筆者采用中西醫(yī)結(jié)合治療PBC患者取得良好的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年5月—2016年7月入住我院并確診為PBC的患者70例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考PBC相關(guān)診治的專家共識和指南[1，3]?；颊呔谥榈那闆r下簽署同意書。排除病毒性、藥物性、酒精性肝炎以及其他自身免疫性肝損傷患者，合并有心、腦、腎和造血系統(tǒng)疾病以及精神病患者，原發(fā)性硬化性膽管炎、繼發(fā)性硬化性膽管炎、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥以及藥物介導(dǎo)的膽管病等疾病患者，在1個月內(nèi)使用過與本方案有關(guān)的藥物者，有感染、大量頑固性腹水等終末期并發(fā)癥者，孕婦及哺乳期婦女，對治療藥物過敏者。將患者隨機分為2組：對照組35例，其中男14例，女21例；年齡26～74(43.2±10.7)歲；Ⅰ期6例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例;合并自身免疫性肝炎2例，干燥綜合征1例，腹水8例，上消化道出血1例。治療組35例，其中男13例，女22例；年齡25～73(40.3±11.9)歲；Ⅰ期7例，Ⅱ期16例，Ⅲ期11例，Ⅳ期1例;合并自身免疫性肝炎3例，干燥綜合征2例，腹水9例，上消化道出血2例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組患者均進行健康教育，注意休息和飲食，并給予保肝、利尿、白蛋白等對癥治療。對照組單純給予熊去氧膽酸片(武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42021791，規(guī)格：50 mg)口服，13～15 mg/(kg·d)，3次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療，組方：黃芪30 g、黨參15 g、牛膝10 g、當(dāng)歸10 g、川芎5 g、丹參6 g、赤芍8 g、柴胡15 g、白術(shù)15 g、枳殼9 g、甘草6 g；伴黃疸者加茵陳15 g、郁金10 g，伴腹水者加茯苓15 g、澤瀉10 g，口干甚者加生地黃15 g，口苦明顯者加梔子15 g、黃芩10 g，脅肋部隱痛者加香附9 g、元胡10 g，皮膚瘙癢者加地膚子10 g。1劑/d，用400 mL水煎煮，并將煎汁濃縮至250 mL左右，分早晚2次溫服。2組均治療24周后評價治療效果。

1.3觀察指標(biāo) ①治療后臨床癥狀和體征(乏力、皮膚瘙癢、厭食、腹脹、肝區(qū)不適以及黃疸等)改善總膽紅素(TBil)、總膽汁酸(TBA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)6項生化指標(biāo)和透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)、Ⅳ型膠原(CⅣ)及肝纖維化指標(biāo)，并記錄治療過程中的不良反應(yīng)。常規(guī)肝功能指標(biāo)采用日本奧林巴斯-2700型全自動生化分析儀進行檢測，試劑盒由上海科華生物工程股份有限公司提供；肝纖維化指標(biāo)采用放射免疫分析法檢測，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，操作時按試劑盒說明書。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]完全應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征明顯改善，肝功能等生化指標(biāo)在治療4周后至少下降50%，在24周后ALT、AST、ALP、γ-GT等指標(biāo)持續(xù)下降到2×ULN以內(nèi)；部分應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征以及生化指標(biāo)有部分改善，但是仍未達到滿意的緩解；無應(yīng)答：患者的臨床癥狀和體征以及生化指標(biāo)未見明顯改變，甚至惡化。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療后，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2治療前后生化指標(biāo)比較 治療后，2組患者TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降更顯著(P均<0.05)。見表2。

2.3治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，2組HA、LN、PⅢNP、CⅣ水平均顯著下降(P均<0.05)，且治療組下降更顯著(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后生化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.4不良反應(yīng) 在治療期間，治療組出現(xiàn)惡心嘔吐2例(5.7%),腹痛3例(8.6%),便秘1例(2.9%),頭痛和頭暈2例(5.7%),心動過速1例(2.9%)；對照組出現(xiàn)惡心嘔吐2例(5.7%)，腹痛2例(5.7%)，便秘1例(2.9%)，頭痛和頭暈1例(2.9%)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組患者進行對癥治療后不良反應(yīng)得到有效緩解，并不影響后續(xù)治療。

3 討 論

PBC是一種慢性進行性膽汁淤積性自身免疫性疾病，積極治療能延緩疾病的進展[5-6]。目前，PBC的病因和發(fā)病機制仍不明確，可能與免疫、遺傳、環(huán)境等諸多的因素有關(guān)[7]。PBC典型的病理表現(xiàn)為肝內(nèi)小葉間膽管進行性破壞并伴有匯管區(qū)炎癥，引起膽管的非化膿性和破壞性損傷，由于長期的肝內(nèi)膽汁淤積，從而導(dǎo)致肝臟組織發(fā)生纖維化、肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌[8]。

熊去氧膽酸是熊膽中分離的一種異構(gòu)體，為非細胞毒性的親水性膽酸分子，通過競爭性地取代細胞膜和細胞器上的具有細胞毒性的疏水性膽酸分子，能夠抑制肝細胞和膽管細胞受到損傷，保護肝細胞膜，進而保護膽管細胞和肝細胞[9]；此外，還能通過激活Ca2+、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡(luò)以及分裂活性蛋白激酶來提高膽汁淤積肝細胞分泌疏水性膽酸的能力，降低血液和肝細胞中的內(nèi)源性疏水性膽酸的水平，從而達到抗膽汁淤積的作用[10]。不僅如此，其還可以溶解膽固醇性結(jié)石，具有免疫調(diào)節(jié)、炎癥抑制、降低細胞凋亡、清除氧自由基、抗氧化、抗腫瘤以及利膽等作用[11]。研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸可以改善PBC患者臨床癥狀和肝功能指標(biāo)、延緩疾病的進展和門脈高壓的發(fā)生、減少肝硬化的發(fā)生，提高生存率，延緩或減少患者對肝移植的需求[12]。然而，單純使用熊去氧膽酸治療PBC時仍有40%臨床效果不理想，即使長期應(yīng)用也不能延緩PBC病程的進展，最終仍需要進行肝移植，而如果聯(lián)合使用免疫抑制劑時又存在不良反應(yīng)較多等缺點[13-14]。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PBC屬于“黃疸”“積聚”“脅痛”“臌脹”“積聚”“血證”等范疇，為本虛標(biāo)實之證，本虛多見肝腎陰虛致肝、膽、脾等臟腑功能失調(diào)，病位在肝、膽、脾、胃、腎，標(biāo)實常為濕瘀互結(jié)或夾氣滯，其基本病理因素為濕、熱、瘀、毒。脾胃為后天之本，氣血生化之源，主運化水谷精微和水濕，濕困脾胃則乏力；土壅木郁，肝失疏泄，故脅痛；濕邪郁久化熱，濕熱蘊結(jié)為毒，濕熱熏蒸肝膽導(dǎo)致瘀阻血絡(luò)、脈絡(luò)不通、膽汁不循常道，滲溢肌膚而產(chǎn)生黃疸、瘙癢，肝掌、蜘蛛痣，病久入絡(luò)、氣機不暢、氣滯血瘀，瘀阻于面則面色晦暗，結(jié)于脅下為肝脾大之癥積。治宜采用清熱利濕退黃、行氣活血化瘀。本研究所用中藥方中黃芪、黨參補益脾氣；牛膝引藥下行、滋肝補腎；當(dāng)歸補血行血、養(yǎng)血補肝；川芎、丹參、赤芍活血涼血、祛瘀解毒；柴胡疏肝解郁；白術(shù)、枳殼健脾益氣、行氣消脹、燥濕利水；茵陳、郁金清熱利濕退黃；茯苓、澤瀉利水消腫；生地黃清熱涼血；梔子、黃芩疏肝解郁、利膽、清熱燥濕；香附、元胡舒肝解郁、行氣止痛；地膚子散風(fēng)清熱、除濕止癢；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，能夠益氣、扶正、固本，共奏清熱解毒利濕、活血化瘀利膽之功。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)過24周的臨床治療，治療組的總有效率明顯高于對照組；治療組TBil、TBA、ALT、AST、ALP、γ-GT和HA、LN、PⅢNP、CⅣ改善情況明顯優(yōu)于對照組，說明應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療PBC患者不僅可以改善患者的臨床癥狀和體征、肝功能和肝纖維化指標(biāo)，還可以提高患者的應(yīng)答率，而且在治療的過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)用熊去氧膽酸聯(lián)合中藥是治療PBC患者的有效方法。