以脊髓病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的干燥綜合征：1例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

1 病例報(bào)告

患者，男性，74歲。因“雙下肢無力麻木、二便困難半年，加重1周”于2018年6月10日在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科接受住院診治。

患者于2017年11月無明顯誘因下出現(xiàn)雙腳麻木，伴有二便難解，起初未予重視；至2018年3月，自感上述癥狀加重，并逐漸出現(xiàn)劍突以下感覺減退，伴雙下肢乏力和行走困難。2018年3月28日患者于外院就診，脊髓磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃＋增強(qiáng)檢查顯示頸段及胸段脊髓彌漫性病變，考慮炎癥可能性大；腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果顯示腦脊液中蛋白含量為1 130 mg/L；血清和腦脊液中視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）/水通道蛋白4（aquaprorin-4，AQP4）抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G、抗髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體IgG、抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體IgG、血清副瘤綜合征相關(guān)抗體檢測(cè)均為陰性；腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)未見腫瘤細(xì)胞。患者在外院接受丙種球蛋白和甲潑尼龍琥珀酸鈉對(duì)癥治療以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，癥狀較前好轉(zhuǎn)；出院后口服甲潑尼龍片40 mg/d，2周后停藥。

患者本次入住上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科前1周，無明顯誘因下出現(xiàn)胸部以下束帶感，且肢體麻木較前略加重。

入院后追問病史，患者既往有高血壓史，平素服用氨氯地平片控制血壓；有肺氣腫、慢性阻塞性肺病史；否認(rèn)其他慢性病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；無外傷史、手術(shù)史、輸血史；否認(rèn)食物及藥物過敏史；否認(rèn)吸煙史、酗酒史；否認(rèn)有藥物嗜好；否認(rèn)疫水接觸史，否認(rèn)疫區(qū)久居史。目前已退休，既往工作中無工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史。近半年來體質(zhì)量減輕15 kg。入院前1周內(nèi)，精神尚可，睡眠尚可，食欲正常，二便正常。

入院時(shí)常規(guī)體格檢查結(jié)果：體溫為36.3 ℃，脈搏為72次/min，呼吸頻率為17次/min，收縮壓為156 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），舒張壓為74 mm Hg；無其他內(nèi)科系統(tǒng)查體異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體結(jié)果：神志清晰，構(gòu)音清晰；雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑為0.3 cm，雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射（＋＋＋）；鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中；咽反射正常；頸軟，四肢肌張力正常，頸屈肌力Ⅳ級(jí)，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，左下肢近端肌力Ⅳ＋級(jí)，右下肢近端肌力Ⅴ－級(jí)，雙下肢遠(yuǎn)端肌力Ⅴ級(jí)；劍突以下針刺覺減退；四肢腱反射未引出，左側(cè)巴賓斯基征（＋）、反巴賓斯基征（＋），右側(cè)巴賓斯基征（±）、反巴賓斯基征（＋），雙側(cè)凱爾尼格征（－）。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如下。（1）腰椎穿刺腦脊液檢查結(jié)果：腦脊液壓力為16 cm H2O（1 cm H2O＝0.098 kPa）；腦脊液中未見白細(xì)胞和紅細(xì)胞，蛋白含量為490.0 mg/L（參考值范圍：150～450 mg/L）；腦脊液中IgG為98.1 mg/L（參考值范圍：0～34 mg/L）、IgA為11.2 mg/L（參考值范圍：0～5 mg/L）、IgM為3.1 mg/L（參考值范圍：0～1.3 mg/L），均高于正常值上限；腦脊液IgG局部合成率為31%，提示中樞鞘內(nèi)合成；腦脊液中可見多條IgG寡克隆區(qū)帶；腦脊液中氯含量稍低，為114.0 mmol/L（參考值范圍：120～132 mmol/L）；腦脊液中糖含量為3.32 mmol/L（參考值范圍：2.5～4.5 mmol/L），位于正常范圍內(nèi)；腦脊液革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色結(jié)果均為陰性；腦脊液副瘤綜合征相關(guān)抗體、脫髓鞘相關(guān)抗體及自身免疫性腦炎相關(guān)抗體均為陰性。（2）自身免疫相關(guān)抗體檢查結(jié)果：抗核抗體譜檢測(cè)為核顆粒型，效價(jià)為1︰80，其中抗SSA/Ro-52為60，有陽性意義；其余抗Sm、抗U1RNP、抗SSA/Ro-60、抗SSB/La、抗Jo-1、抗Sc1-70、抗核糖體P蛋白、抗組蛋白抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B、抗PM-ScI抗體、抗增殖細(xì)胞核抗原、抗ds-DNA、抗核小體、抗線粒體抗體M2型檢測(cè)結(jié)果均為陰性。此外，抗“O”試驗(yàn)、免疫蛋白電泳以及血免疫球蛋白、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體和抗中性粒細(xì)胞抗體檢測(cè)結(jié)果均位于正常范圍內(nèi)。（3）其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、出凝血功能、肝功能和腎功能均無明顯異常；電解質(zhì)、空腹血糖、血脂、糖化血紅蛋白均位于正常范圍內(nèi)；血清腫瘤標(biāo)志物均位于正常范圍內(nèi)；人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒檢測(cè)結(jié)果均為陰性；血清維生素B12水平＞1 500.0 pg/mL（入院前已接受甲鈷胺治療1個(gè)月），葉酸未見明顯缺乏；甲狀腺功能及甲狀腺抗體檢測(cè)結(jié)果中，僅血清游離甲狀腺素水平高于正常值上限，為22.80 pmol/L，其余均未見明顯異常；淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)指標(biāo)均位于正常范圍內(nèi)。

影像學(xué)及其他特殊檢查結(jié)果如下。B超檢查結(jié)果：全身淺表淋巴結(jié)（頸部、頜下、鎖骨上、腋下及腹股溝淋巴結(jié)）均未見明顯腫大。正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）和PET-計(jì)算機(jī)體層成像（PET-computed tomography，PET-CT）檢查結(jié)果：雙肺肺氣腫伴多發(fā)肺大皰，肺慢性炎癥。肌電圖（electromyogram，EMG）檢查結(jié)果：被檢肌未見明顯肌源性及神經(jīng)源性肌電改變。神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）檢測(cè)結(jié)果：雙側(cè)脛神經(jīng)H反射未引出；雙側(cè)腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential，CMAP） 波 幅 下 降；其余感覺和運(yùn)動(dòng)NCV和波幅均位于正常范圍內(nèi)。軀體感覺誘發(fā)電位（somatosensory evoked potential，SEP）檢查結(jié)果：雙側(cè)脛神經(jīng)刺激，皮質(zhì)記錄SEP P40波不能誘發(fā)出。腦干聽覺誘發(fā) 電 位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）檢查結(jié)果：以聲音刺激雙側(cè)耳后記錄SEP，各波潛伏期均位于正常范圍內(nèi)。視覺誘發(fā)電位（visual evoked potential，VEP）檢查結(jié)果：以翻轉(zhuǎn)模式刺激雙眼，皮質(zhì)記錄VEP，其P100波潛伏期位于正常值下限。頸椎MRI平掃＋增強(qiáng)掃描檢查結(jié)果：第6頸椎下緣至第3胸椎水平可見頸髓和胸髓多發(fā)斑片狀T2加權(quán)成像高信號(hào)影，考慮脊髓炎可能性（圖1A）。胸椎MRI平掃＋增強(qiáng)掃描檢查結(jié)果：胸髓多發(fā)斑片狀T2加權(quán)成像高信號(hào)影，考慮脊髓炎可能性大（圖1B和C）。頭顱MRI平掃＋增強(qiáng)掃描檢查結(jié)果：雙側(cè)腦室旁腔隙灶，雙側(cè)額部硬膜下積液，老年腦改變，右側(cè)晶狀體信號(hào)異常。

圖1 1例診斷為原發(fā)性干燥綜合征并脊髓病變的男性患者的脊髓磁共振成像表現(xiàn)

請(qǐng)眼科會(huì)診，干燥性角結(jié)膜炎（keratoconjunctivitis sicca，KCS）檢測(cè)結(jié)果為陽性（Schirmer Ⅰ試驗(yàn)和淚膜破裂時(shí)間試驗(yàn)）；唇腺活檢病理結(jié)果顯示唇腺腺體中度萎縮，脂肪組織浸潤(rùn)明顯，淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)灶1處。

請(qǐng)風(fēng)濕科會(huì)診，考慮為干燥綜合征并脊髓病變（Sj?gren’s syndrome myelopathy，SSM），遂轉(zhuǎn)至風(fēng)濕科進(jìn)行治療。患者在風(fēng)濕科接受糖皮質(zhì)激素治療，并分別于2018年6月27日和2018年7月13日接受利妥昔單抗200 mg靜脈滴注治療，同時(shí)接受維生素B12和維生素B1神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療。2018年7月13日，患者主訴肢體乏力和麻木癥狀均較前好轉(zhuǎn)。

2 討 論

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren’s syndrome，pSS）是一種以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺體和其他器官為特征性表現(xiàn)，并導(dǎo)致口干、眼干及其他各種腺體以外的癥狀的自身免疫性結(jié)締組織病[1-2]。許多pSS患者早期可能不會(huì)出現(xiàn)如口干、眼干的臨床癥狀，而是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，但如果病理檢查證實(shí)為干燥綜合征，則不能排除該病診斷[3]。pSS可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，其發(fā)生率為8.5%～70%，平均為20%[4-5]。其中，周圍神經(jīng)系統(tǒng)累及發(fā)生率遠(yuǎn)高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]。

pSS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)非常廣泛，主要包括認(rèn)知障礙、無菌性腦膜炎、癲癇發(fā)作、頭痛、脊髓損傷、視神經(jīng)炎、播散性腦病和多發(fā)性硬化等[1,7]；發(fā)病者中以女性居多，推測(cè)可能與性激素有關(guān)[8-9]。其中，pSS引起的SSM相對(duì)少見。1992—2008年的一項(xiàng)單中心回顧性研究顯示，pSS患者中19%患有樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，包括腦病（50%）、無菌性腦膜炎（33%）以及腦白質(zhì)病變和脊髓損傷（17%）[10]。SSM在臨床上主要表現(xiàn)為急性橫貫性脊髓炎、慢性進(jìn)展性脊髓炎、神經(jīng)源性膀胱、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病以及類似于多發(fā)性硬化的一系列脊髓疾病[11-12]。

類似于風(fēng)濕熱與鏈球菌的關(guān)系[13]，推斷SSM的發(fā)病可能由人類T淋巴細(xì)胞病毒（human T-lymphocytic virus，HTLV）感染引起，而這一因素也被認(rèn)為可能是誘發(fā)pSS發(fā)病的一項(xiàng)環(huán)境因素[14-17]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，SSM系由pSS自身免疫過程中直接損傷脊髓神經(jīng)細(xì)胞所致，而非由于HTLV感染[11,18]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，許多表現(xiàn)為SSM的患者的NMO-IgG為陽性，或是其性別比、病程、影像學(xué)表現(xiàn)以及治療結(jié)果均符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此認(rèn)為SSM實(shí)際上是由NMO所導(dǎo)致的一種臨床表現(xiàn)[19-20]。所以，對(duì)于這些SSM患者的治療可以參照NMO的治療，在發(fā)病早期就給予積極治療。10%～40%的NMO患者可合并系統(tǒng)性自身免疫?。╯ystemic autoimmune disorder，SAD），如干燥綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，可以表現(xiàn)為脊髓炎或是視神經(jīng)炎。然而，目前尚不明確脊髓炎或視神經(jīng)炎是SAD多臟器損害的一部分表現(xiàn)，還是獨(dú)立的疾病[21-22]。

對(duì)SSM腦脊液的變化還需深入探究。HTLV感染患者的腦脊液中可能存在相關(guān)自身免疫性抗體水平的升高，包括抗SSA抗體、抗SSB抗體以及其他針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原的抗體、抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體或抗磷脂抗體[16]。其中，尤其值得注意的是對(duì)AQP4抗體的檢測(cè)。

MRI是評(píng)估脊髓病變的重要的影像學(xué)檢查手段，可以鑒別各種類型的急性和亞急性脊髓病變。按影像學(xué)特征可將常見的脊髓炎分為如下5種類型：（1）長(zhǎng)節(jié)段的廣泛性、橫貫性脊髓損傷；（2）短節(jié)段的卵圓形或周圍型脊髓損害；（3）脊髓灰質(zhì)炎樣損害；（4）肉芽腫型脊髓損傷；（5）伴有皮疹的節(jié)段性脊髓損害[23]。

SSM在髓內(nèi)的典型表現(xiàn)為T2加權(quán)成像上的長(zhǎng)信號(hào)[24-25]，其病灶主要集中在胸髓[11,26]，其次是頸髓[27]，腰髓受累較少見[28]；病灶可以呈現(xiàn)為多發(fā)性的局灶性分布[8,25]，也可以表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段的橫貫性分布[23,27]，且以后者最為常見[1,29-30]。然而，部分表現(xiàn)出脊髓受累癥狀的SSM也可能缺乏相應(yīng)的影像學(xué)異常發(fā)現(xiàn)[24]。有研究報(bào)道，在表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病樣癥狀的SSM患者中，其MRI圖像上并未見明顯的脊髓異常信號(hào)[3,31]。此外，不同部位的病灶可表現(xiàn)出不同的癥狀，包括急性橫貫性脊髓炎、Brown-Séquard綜合征[32]、累及后索所致的深感覺障礙和共濟(jì)失調(diào)[19,33]、累及前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所致的肌無力和肌萎縮[31]、累及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元所致的四肢輕癱[3,31]。有研究分析了14例干燥綜合征繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者的MRI特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分布于頸髓背索（薄束和楔束）的T2加權(quán)長(zhǎng)信號(hào)病灶與干燥綜合征有關(guān)，其受累范圍和信號(hào)強(qiáng)度可以用于評(píng)估病情的嚴(yán)重程度[33]。SSM在MRI矢狀位上主要表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段病灶。長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓損傷是指在影像學(xué)圖像上的脊髓損害病灶范圍≥3個(gè)椎體范圍，在NMO譜系疾病的診斷中具有重要意義。除此以外，炎性、感染性、血管性、副瘤性、代謝性等諸多病因均可以引起長(zhǎng)節(jié)段的脊髓受累[30,34]。RAJAGOPALA等[35]報(bào)道了1例表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎（第7頸髓～第3胸髓）的干燥綜合征患者，該患者甚至出現(xiàn)了呼吸衰竭的危重癥表現(xiàn)；KURZ等[29]報(bào)道了1例伴有銀屑病樣皮炎和長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎（延髓～第7頸髓）的pSS患者。此外，相對(duì)罕見的是累及全脊髓節(jié)段的pSS[11]。除此之外，pSS也可引起硬脊膜病變。BURETA等[36]報(bào)道了1例肥厚性硬脊膜炎所致椎管狹窄及脊髓受壓的pSS患者，由于該患者合并HTLV Ⅰ型感染，因此無法明確引起硬脊膜肥厚的主要病因（HTLV Ⅰ型感染，抑或是干燥綜合征）。

在SSM治療方面，針對(duì)B淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)治療仍然是最重要的治療手段。對(duì)于伴有脊髓損害的pSS，可以選擇激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺[27,37]、甲氨蝶呤[26]、硫唑嘌呤[38]等治療，其中硫唑嘌呤并不常規(guī)用于pSS的治療，但推薦用于合并有系統(tǒng)性癥狀的pSS的治療[39]。血漿置換應(yīng)用于pSS[40]已早有報(bào)道，并且取得了肯定的療效[29]，尤其適用于需要在急性期迅速緩解癥狀的患者[26]。此外，相較于合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的pSS患者，利妥昔單抗對(duì)SSM有明確的治療效果[41]。

本文報(bào)道的這例患者為老年男性，慢性病程，病情呈進(jìn)行性加重，表現(xiàn)為累及頸髓和胸髓的橫貫性脊髓炎，臨床癥狀主要包括運(yùn)動(dòng)功能和排便功能障礙。經(jīng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)有明確的多發(fā)性硬化、NMO譜系疾病、亞急性聯(lián)合病變等常見疾病的證據(jù)，也未找到副瘤綜合征的相關(guān)證據(jù)；常規(guī)篩查抗核抗體譜時(shí)發(fā)現(xiàn)抗SSA/Ro-52抗體水平升高；眼科KCS檢查和唇腺活檢病理證實(shí)為干燥綜合征。因此，該例患者最終被診斷為SSM。

綜上所述，在神經(jīng)內(nèi)科的臨床工作中，應(yīng)考慮到pSS與脊髓炎共病的可能性。由于脊髓病灶有可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。ㄈ鏝MO譜系疾?。┑氖装l(fā)表現(xiàn)，因此需要同時(shí)關(guān)注其他部位（視神經(jīng)、大腦白質(zhì)等）的病灶及相應(yīng)的癥狀，并隨訪AQP4抗體、葉酸、維生素B12等指標(biāo)，以便及時(shí)作出正確的診斷，并制定合適的治療方案。