亞臨床甲減對(duì)多囊卵巢綜合征患者胰島素抵抗及脂代謝的影響

殷冬梅 阮祥燕 田玄玄 盧永軍

[摘要] 目的 探討多囊卵巢綜合征（PCOS）合并亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）的患者胰島素抵抗及脂代謝特征。 方法 選擇 2015年9月～2016年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌門診就診的200例PCOS患者分為兩組：41例合并亞臨床甲減的研究組（SCH-PCOS組）和159例甲狀腺功能正常的對(duì)照組（EU-PCOS組）；比較兩組的臨床特征、性激素水平、空腹胰島素水平及血脂參數(shù)。 結(jié)果 SCH-PCOS組體重指數(shù)（BMI）、空腹胰島素（FIN）及穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均大于EU-PCOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。血脂參數(shù)輕度異常，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 PCOS合并SCH比甲狀腺功能正常的PCOS患者存在更嚴(yán)重的肥胖及胰島素抵抗。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；亞臨床甲狀腺功能減退；胰島素抵抗；脂代謝

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（b）-0068-04

[Abstract] Objective To evaluate the characteristics of insulin resistance and lipid metabolism of PCOS patients with SCH. Methods A total of 200 patients with PCOS were recruited at the Department of Endocrinology， Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital from September 2015 to October 2016. And they were divided into two groups： 41 cases of subclinical hypothyroidism （SCH-PCOS group） as study group and 159 cases of normal thyroid function （EU-PCOS group） as control group. The clinical features， sex hormone levels， fasting insulin levels and serum lipids between the groups were investigated. Results Body mass index （BMI）， fasting insulin （FIN） and homeostatic model assessment -insulin resistance （HOMA-IR ） were higher than those in SCH-PCOS group （P < 0.05）. Lipid metabolism was slightly abnormal， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The analysis indicates that PCOS complicated with SCH patients have more severe obesity and insulin resistance than those with normal thyroid functions.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Subclinical hypothyroidism； Insulin resistance； Lipid metabolism

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌和代謝紊亂性疾病，相關(guān)發(fā)病因素以胰島素抵抗為主，呈高度異質(zhì)性，與脂代謝異常、代謝綜合征以及2型糖尿病和心血管疾病的發(fā)生相關(guān)[1]。甲狀腺激素參與機(jī)體多種物質(zhì)新陳代謝，通過(guò)下丘腦-垂體-卵巢軸的發(fā)揮對(duì)性腺發(fā)育及女性生殖內(nèi)分泌功能的調(diào)節(jié)作用。在發(fā)病危險(xiǎn)因素、臨床特征和病理生理等方面，PCOS和甲狀腺疾病有相似之處，如肥胖及糖脂代謝紊亂等[2]。有研究報(bào)道亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism，SCH）在PCOS患者中的發(fā)病率較健康女性明顯增高，且伴隨著內(nèi)分泌和代謝失調(diào)[3]，而關(guān)于PCOS合并SCH時(shí)胰島素抵抗及代謝狀況卻頗有爭(zhēng)議[4-5]。本研究旨在探討PCOS合并SCH的患者是否具有更嚴(yán)重的胰島素抵抗及脂代謝紊亂，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年9月～2016年10月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）內(nèi)分泌門診就診的200例PCOS患者。將合并SCH患者41例設(shè)為研究組（SCH-PCOS組），年齡23～36歲；甲狀腺功能正常的PCOS患者159例，設(shè)為對(duì)照組（EU-PCOS組），年齡18～40歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)歐洲人類生殖和胚胎與美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的（ESHRE/ASRM）鹿特丹專家會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)[6]：①稀發(fā)排卵/無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)（痤瘡、多毛、脫發(fā)等）/高雄激素血癥；③卵巢多囊樣改變，符合上述3項(xiàng)中任何2項(xiàng)，即可診斷PCOS。SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)：促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平高于正常值上限（我院實(shí)驗(yàn)室參考值上限為4.78 μU/mL），血清總甲狀腺素（total thyroxin，TT4）和血清游離甲狀腺素（serum free thyroxine，F(xiàn)T4）水平在正常范圍[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

SCH-PCOS組同時(shí)符合PCOS及SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)；EU-PCOS組符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)TSH<4.78 μU/mL；本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

腎上腺皮質(zhì)增生；柯興氏綜合征；腎上腺及卵巢分泌雄激素的腫瘤；卵巢早衰及甲亢、甲減、糖尿病等內(nèi)分泌疾?。唤?個(gè)月未使用過(guò)可能影響觀察指標(biāo)的藥物且無(wú)其他急慢性基礎(chǔ)疾病。

1.5 檢查及檢測(cè)方法

由同一研究者對(duì)所有受試者進(jìn)行體格檢查，測(cè)量身高、體重、腰圍及臀圍，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist-hip ratio，WHR）。其中，BMI=體重/身高2（kg/m2），WHR=腰圍/臀圍。

于月經(jīng)周期的第2～4天或閉經(jīng)超過(guò)3個(gè)月未使用孕激素撤血情況下，抽取靜脈血檢測(cè)卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、睪酮（testosterone，T）、催乳素（prolactin，PRL）、雌二醇（Estrogen 2，E2）?？崭共杉o脈血檢測(cè)空腹胰島素（fasting serum insulin，F(xiàn)IN）、空腹血糖（fasting blood sugar，F(xiàn)BG）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、血清總?cè)饧紫僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT4）、TT4、FT4、游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T4）、總膽固醇（total cholesterol，CHO）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C），其中TSH參考值為0.55～4.78 mU/L（我院實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)）。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×INS）/22.5。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SCH-PCOS組和EU-PCOS組基礎(chǔ)特征及性激素指標(biāo)比較

SCH-PCOS組BMI大于eu-PCOS組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。兩組年齡、WHR及性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 SCH-PCOS組和EU-PCOS組胰島素及血脂參數(shù)比較

SCH-PCOS組FIN水平及HOMA-IR顯著高于EU-PCOS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CHO、TG、LDL-C水平高于EU-PCOS組，HDL-C較EU-PCOS組降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

PCOS常伴肥胖、胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝病、多種內(nèi)分泌異常等[8]，目前的研究包括臨床、生物化學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)等[9-11]，它與內(nèi)分泌系統(tǒng)另一常見(jiàn)病——甲狀腺功能減退（hypothyroidism，HT）和SCH的關(guān)系也是熱點(diǎn)。甲減時(shí)，機(jī)體代謝過(guò)程降低，通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、不孕、PCOS等婦科內(nèi)分泌疾病。同時(shí)，機(jī)體能量平衡、脂質(zhì)及葡萄糖等代謝均需甲狀腺激素的調(diào)節(jié)；當(dāng)甲狀腺功能異常時(shí)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體多種代謝異常[12]，因此PCOS診斷應(yīng)排除甲減。SCH不具備特異的臨床癥狀和體征，主要依賴實(shí)驗(yàn)室診斷，合并SCH不作為PCOS診斷的排除標(biāo)準(zhǔn)[13]。

本次研究結(jié)果顯示SCH合并PCOS組的BMI大于甲功正常組（P < 0.05），提示PCOS合并SCH時(shí)肥胖更嚴(yán)重。Gutch等[14]認(rèn)為甲狀腺激素上調(diào)了與靜息能量消耗相關(guān)的代謝途徑，因此肥胖和甲狀腺功能相關(guān)。Tagliaferri等[3]發(fā)現(xiàn)：PCOS患者中亞甲減的發(fā)生率為14%，明顯高于健康對(duì)照組（1%），此類患者易合并內(nèi)分泌及代謝異常，且隨著體重的增加而加重。

本研究數(shù)據(jù)分析還表明合并亞甲減的PCOS組胰島素抵抗程度明顯較甲狀腺功能正常PCOS組嚴(yán)重（P < 0.05）；雖然脂代謝異常也呈加重趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。SCH的主要危害是血脂代謝異常及其導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化，其次有發(fā)展為臨床甲減的可能，妊娠期亞臨床甲減可能會(huì)影響后代智力等[7]。Enzevaei等[15]研究了75例PCOS患者，其中19例合并SCH，與甲狀腺功能正常PCOS患者對(duì)比后，未發(fā)現(xiàn)SCH與胰島素抵抗有相關(guān)性。但有更多的研究與本研究結(jié)果相似，如岳芳芝等[16]研究了321名初診為PCOS的女性，合并SCH時(shí)具有更嚴(yán)重的內(nèi)分泌異常、血脂異常和內(nèi)臟性肥胖。Lu等[17]也認(rèn)為PCOS合并SCH患者的胰島素抵抗及代謝綜合征的發(fā)生率增高，并且對(duì)氯米芬的促排卵治療反應(yīng)較差。

目前，就PCOS合并SCH時(shí)臨床篩查及干預(yù)問(wèn)題存在爭(zhēng)論。一項(xiàng)Meta研究分析顯示：HOMA-IR在合并SCH的PCOS患者中明顯升高，PCOS合并亞甲減只是胰島素抵抗加重，但是脂代謝異常較輕，短期內(nèi)不具備臨床重要性[18]。但Morgante等[19]持不同觀點(diǎn)，認(rèn)為有肥胖及胰島素抵抗的PCOS患者中SCH的患病率升高；胰島素增敏劑治療6個(gè)月后，TSH水平顯著降低，有利于此類患者的預(yù)后。Trummer等[20]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)甲狀腺激素補(bǔ)充治療后甲功正常的PCOS合并SCH患者的收縮壓、BMI、TSH、HDL水平與未治療的患者相比差異顯著，SCH以及TSH水平升高在PCOS患者中比較常見(jiàn)且與不良代謝密切相關(guān)，主張?jiān)\斷為PCOS的女性應(yīng)該篩查甲狀腺功能并積極干預(yù)。也有證據(jù)支持左旋甲狀腺素治療能明顯降低SCH患者的CHO和LDL水平[21]，并能改善心血管疾病預(yù)后[22]。

基于本研究結(jié)果及以上分析，當(dāng)PCOS合并SCH時(shí)存在更嚴(yán)重的肥胖及胰島素抵抗，脂代謝異常較單純PCOS患者也呈加重趨勢(shì)，因SCH無(wú)明顯臨床癥狀，更應(yīng)引起臨床醫(yī)生重視，對(duì)于PCOS患者應(yīng)常規(guī)篩查甲狀腺功能，合并SCH時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，并酌情干預(yù)，以期降低近遠(yuǎn)期并發(fā)癥并改善臨床預(yù)后。

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