不同化療劑量強度SOX方案在進展期胃癌新輔助化療中的療效比較

沈徐寧 朱奕 彭玉平

[摘要] 目的 探討不同化療劑量強度奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案在進展期胃癌新輔助化療中的臨床療效。 方法 選擇2011年11月～2016年12月在嘉興市第一醫(yī)院胃腸外科行SOX方案新輔助化療的進展期胃癌患者66例作為研究對象，采用抽簽法隨機分為標準劑量強度組31例（奧沙利鉑130 mg/m2，d1；替吉奧60 mg/ d，d1～14）和低劑量強度組35例（奧沙利鉑104 mg/m2，d1；替吉奧50 mg/d，d1～14）。分析不同劑量強度下的臨床有效率、手術(shù)情況、化療不良反應、生存期等。 結(jié)果 兩組在臨床總有效率、腫瘤控制率、R0切除率方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。標準劑量強度組血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯高于低劑量強度組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P < 0.05）。對55例行R0切除術(shù)的胃癌患者進行術(shù)后隨訪，兩組1年生存率和3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。兩組中位生存時間均為33個月。 結(jié)論 與標準劑量強度SOX方案相比，低劑量強度SOX方案對于需要新輔助化療的胃癌患者具有相同的有效性和遠期療效，且具備更高的安全性。

[關(guān)鍵詞] 胃癌；新輔助化療；劑量強度；臨床有效率

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0080-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Oxaliplatin + SOX at different doses of chemotherapy in neoadjuvant chemotherapy for advanced gastric cancer. Methods From November 2011 to December 2016， 66 patients with advanced gastric cancer received neoadjuvant chemotherapy of SOX regimen in the Department of Gastrointestinal Surgery， the First Hospital of Jiaxing City were selected as the research subjects and divided into the standard dose intensity group （31 cases， Oxaliplatin：130 mg/m2， d1； SOX：60 mg/d， d1-14） and low dose group （35 cases， Oxaliplatin：104 mg/m2， d1； SOX：50 mg/d， d1-14） by draw method. The clinical efficacy， surgical conditions， adverse reactions to chemotherapy， survival time under the different doses of intensity SOX were analyzed. Results There were no statistically significant differences in the total clinical effective rate， the tumor control rate and R0 resection rate （all P > 0.05）. The incidences of thrombocytopenia and peripheral neurotoxicity in the standard dose intensity group were all significantly higher than those of low dose group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Follow-up was performed in 55 patients with gastric cancer underwent R0 resection. There were no statistically significant differences in 1 year and 3 years survival rate （all P > 0.05）. The median survival time in both groups was 33 months. Conclusion Compared with the standard dose intensity SOX regimen， the low dose SOX has the same efficacy and long-term efficacy for patients with gastric cancer requiring neoadjuvant chemotherapy and has greater safety.

[Key words] Gastric cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Dose-intensity； Clinical efficacy

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其病死率在全球所有惡性腫瘤中位居前列[1]，我國每年新發(fā)胃癌人數(shù)超過40萬，而由于患胃癌而死亡的人數(shù)保守估計超過30萬，其死亡率較高。原因主要是大多數(shù)胃癌患者就診時已屬于晚期。隨著胃癌新輔助化療研究的深入，美國綜合腫瘤網(wǎng)絡中心（national comprehensive cancer network，NCCN）指南已明確指出該治療方法可在術(shù)前降低部分晚期患者的臨床分期，使腫瘤縮小，提高手術(shù)中的R0切除率，并影響長期預后[2-3]。指南中胃癌新輔助化療的方案有很多種，而奧沙利鉑+替吉奧（SOX）方案在亞洲人群中已展現(xiàn)出其優(yōu)異的效果，逐漸成為胃癌新輔助化療中的主流方案[4-5]。

研究顯示，化療藥物對癌細胞的殺傷能力與其劑量大小以及暴露時間存在明顯的正相關(guān)性，即存在劑量-效應關(guān)系[6]。但藥物劑量強度不夠或過量是臨床化療中很常見的問題?；熕幬锏膭┝繌姸炔粔?，勢必會導致療效不佳；而如果一開始劑量強度過大，則有可能造成患者無法耐受，也會影響后續(xù)治療的開展[7]。本研究旨在分析不同劑量強度SOX方案用于胃癌新輔助化療的臨床療效及預后，尋找化療與手術(shù)治療之間的平衡點，以期為臨床治療提供一定的借鑒。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年11月～2016年12月在嘉興市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）住院的進展期胃癌患者66例，其中男43例，女23例；年齡33～75歲，中位年齡62歲。臨床分期：化療前分期均為T3～4N1～3，其中ⅢA期21例，ⅢB期16例，Ⅲc期29例。上述所有患者均根據(jù)胃癌NCCN指南進行術(shù)前及術(shù)后分期。在實際治療中按抽簽法隨機分為標準強度劑量組（31例）和低劑量強度組（35例）。納入標準：①尚未進行任何治療，經(jīng)胃鏡活檢病理證實為胃腺癌者；②無遠處轉(zhuǎn)移，但螺旋增強CT評估腫瘤局部較晚期存在可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者；③化療前外周血白細胞計數(shù)（WBC）≥3.5×109/L，血小板計數(shù)（PLT）≥100×109/L，血紅蛋白（Hb）≥80 g/L；④Karnofsky評分（KPS）[8]≥70分，預計生存期≥3個月；⑤根據(jù)RECIST 1.1標準[9]，存在至少1個可測量病灶；⑥本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，新輔助化療的目的、方案及毒副作用均告知患者家屬并簽署知情同意書。排除標準：①周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；②心、肝、腎、腦、肺等臟器嚴重障礙者；③有化療禁忌證者?；熐皟山M患者年齡、性別、腫瘤大小、胃區(qū)疼痛、化療前T分期、KPS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方案

標準劑量強度組：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，50 mg/針）130 mg/m2加入至5%葡萄糖生理鹽水500 mL中靜滴1 d，替吉奧（山東新時代藥業(yè)有限公司，20 mg/粒）60 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d為1個化療周期。

低劑量強度組：奧沙利鉑104 mg/m2加入至5%葡萄糖生理鹽水500 mL中靜滴1 d，替吉奧50 mg/次，2次/d，早晚餐后口服14 d，21 d為1個化療周期。

其中標準劑量強度組的建立標準依據(jù)胃癌NCCN指南；低劑量強度組的建立標準：奧沙利鉑減量20%，替吉奧減量1個劑量等級（1個劑量等級=10 mg）。兩組患者化療期間均需每周復查肝、腎功能及血常規(guī)。如血常規(guī)提示W(wǎng)BC、PLT等減少時給予相應的細胞刺激因子治療，如出現(xiàn)化療相關(guān)非血液毒性不良反應予以止吐、補液等對癥治療。2個周期后進行新輔助化療的療效評估。對于評估為病情進展（progressive disease，PD）的患者予更換化療方案或行姑息化療及對癥處理。對于評估為腫瘤控制的患者，休息3～4周后行手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)原方案化療6個周期。

1.3 療效及不良反應評定

所有患者完成2個周期的化療后，予以再次增強多層螺旋CT檢查，并與化療前進行對比，根據(jù)原發(fā)病灶的實體瘤療效RECIST 1.1評價標準判定治療效果，即將新輔助化療療效分為：完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD。臨床總有效率（RR）=（CR+PR）例數(shù)/可測量病例數(shù)×100%，腫瘤控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/可測量病例數(shù)×100%。

化療結(jié)束3～4周進行胃癌根治手術(shù)。胃周淋巴結(jié)清除范圍以D表示，第1站淋巴結(jié)（N1）未完全清除者為D0胃切除；N1已清除者稱D1胃切除術(shù)；N2完全清除者為D2手術(shù)。R0為切除后顯微鏡下無殘留；R1為顯微鏡下有殘留；R2為肉眼可見有腫瘤殘留。R0切除率=R0例數(shù)/（R0+R1+R2）例數(shù)×100%。

密切觀察并記錄化療期間兩組患者的毒性反應情況，評價標準參照WHO的抗癌藥物常見毒副作用分級標準[10]。見表2。采用門診或電話聯(lián)系方式進行隨訪，術(shù)后1年每3個月隨訪1次，術(shù)后2年每6個月隨訪1次，3年以上者每年隨訪1次。末次隨訪的終點時間為2017年6月30日。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。當1≤T<5或T<1時采用四格表資料的Fisher確切概率法。等級資料采用秩和檢驗。術(shù)后生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)前新輔助化療臨床療效比較

標準劑量強度組和低劑量強度組在RR及腫瘤控制率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）。見表3。

2.2兩組R0切除率比較

標準劑量強度組的31例患者中29例患者獲得手術(shù)機會，其中27例患者實施了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，2例實施姑息性手術(shù)（胃空腸短路吻合術(shù)1例，腹腔結(jié)節(jié)活檢1例），R0切除率為93.1%（27/29）。低劑量強度組的35例患者中32例患者獲得手術(shù)機會，其中28例患者順利實施了D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，姑息性手術(shù)4例（胃空腸短路吻合術(shù)2例，腹腔結(jié)節(jié)活檢2例），R0切除率為87.5%（28/32）。兩組患者的R0切除率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。

2.3 兩組毒副作用比較

對55例行R0切除術(shù)的胃癌患者術(shù)后繼續(xù)采用術(shù)前原方案及劑量化療，兩組患者發(fā)生的不良反應主要為消化道反應及血液學毒性。標準劑量強度組的血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯高于低劑量強度組，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組其余毒副作用如惡心嘔吐、腹瀉、白細胞下降、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔黏膜炎比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P > 0.05）。但標準劑量強度組的Ⅲ～Ⅳ度不良反應發(fā)生率明顯高于低劑量強度組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。其中標準劑量組中有2例患者分別因血小板下降和周圍神經(jīng)毒性而改為替吉奧單藥口服化療，所有患者沒有化療相關(guān)死亡。

2.4 預后分析

對55例行R0切除術(shù)的胃癌患者進行長期隨訪。Kaplan-Meier生存分析顯示，低劑量強度組中位生存時間為33個月，1年生存率為93%，3年生存率為49%；標準劑量強度組中位生存時間為33個月，1年生存率為100%，3年生存率為41%。兩組1年和3年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見圖1。

3 討論

近年來，胃癌新輔助化療越來越受到重視，在臨床上的應用也越來越多，療效也逐漸得到了肯定[11-12]。胃癌新輔助化療的目的毫無疑問，即為根治手術(shù)創(chuàng)造有利條件，盡可能做到R0切除。因此，術(shù)前的新輔助化療并非追求最大程度地殺傷腫瘤細胞，而是一系列綜合治療的鋪墊。而胃癌患者發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)均已為晚期，體力和營養(yǎng)狀況不佳，如何在手術(shù)、化療效果與患者耐受性之間取舍是胃癌綜合治療成功與否的關(guān)鍵點。由此本研究認為控制好新輔助化療的劑量強度是其中重要的環(huán)節(jié)。

藥物劑量強度指單位時間內(nèi)患者接受的化療藥物的劑量，而給藥途徑，常以“mg/m2·周”來表示，同時考慮了藥物劑量和時間這兩個因素，用它來評價劑量/效應關(guān)系較為客觀，即劑量強度高，則療效好，反之療效差。目前化療藥物的劑量強度都是經(jīng)過前期臨床研究獲得的，國際標準要求按照標準劑量給藥，如果出現(xiàn)任何Ⅲ度以上的不良反應，相關(guān)藥物減量15%～20%，第2次應用如果再出現(xiàn)Ⅲ度以上的不良反應，再減量15%～20%，如果第3次出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應要停止化療。藥物劑量強度這一問題在乳腺癌、淋巴瘤和卵巢癌中的研究較為深入[13-15]，但是在胃癌中的研究相對較少，原因主要是胃癌的化療尚存在較多爭議。但SOX方案無疑是目前主流的胃癌新輔助化療方案[16]。有學者已經(jīng)注意到，在老年胃癌患者中適當降低化療劑量強度對于總生存期沒有影響[17]。

Kodera等[18]報道，在Ⅲ期胃癌患者中使用S-1聯(lián)合順鉑的結(jié)果，在入組的31例患者中只有7例患者按計劃完成了5個周期的化療，這可能與患者經(jīng)歷胃癌根治術(shù)后導致營養(yǎng)等一般情況較差有關(guān)。Takahari等[19]研究了S-1聯(lián)合順鉑術(shù)后輔助化療治療Ⅲ期胃癌的可行性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少S-1的早期用量以及推遲順鉑的加入，比標準方案的完成率更高，患者耐受性更好。Kitagawa等[20]報道在轉(zhuǎn)移性胃癌中降低化療相對劑量強度對于患者的總生存期沒有影響。Klute等[21]研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)不良是胃腸道惡性腫瘤化療劑量減少的獨立預測因子。理論上化療藥物劑量強度越高，有效率及R0切除率越高，但胃癌患者術(shù)前與術(shù)后的一般情況往往存在巨大差別。同樣的化療方案患者術(shù)前能夠耐受，術(shù)后就不一定能夠耐受。臨床上要充分考慮各方面的因素，如患者的年齡、心理狀態(tài)、全胃切除還是遠端胃切除、術(shù)后營養(yǎng)狀況、是否有并發(fā)癥發(fā)生、有無其他疾病等[22]。

本研究中，筆者將低劑量組的奧沙利鉑劑量從初始就下調(diào)20%，而替吉奧的劑量則下調(diào)1個劑量等級，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組化療方案的近期手術(shù)療效和預后分析比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。這可能與本研究中低劑量組化療的完成率較高有關(guān)，與總的病例數(shù)較少也有一定關(guān)系。在化療的毒副作用方面，標準劑量組血小板下降和周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率要明顯高于低劑量組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），各種Ⅲ～Ⅳ度化療毒副作用的發(fā)生率上也比標準劑量組要高。基于上述研究結(jié)果，筆者認為，適當降低胃癌SOX方案新輔助化療的劑量強度有助于提高術(shù)后患者的耐受性，且不會對術(shù)前的腫瘤控制造成影響。這既減少了嚴重化療毒副作用的發(fā)生，也有利于提高患者的滿意度[23]。從社會經(jīng)濟學角度來講，也可以降低部分藥療費用。

總之，在胃癌靶向治療尚未取得突破性進展前[24-25]，系統(tǒng)性地化療仍然是胃癌治療成功與否的關(guān)鍵之一[26]。因此對于大多數(shù)需要新輔助化療的胃癌患者，筆者推薦低劑量SOX方案，因為無論是近期療效及手術(shù)療效都與標準劑量無明顯差異；在骨髓抑制及非血液毒性方面也存在一定的優(yōu)勢。在遠期療效方面暫時還不能下定論，有待于更長期的隨訪及更大樣本的回顧研究。

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