夏橘化瘀膠囊對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄及血清炎性因子水平的影響研究

金子安，李杰，陳陽

冠心病是目前全球范圍內(nèi)影響人們身心健康的最主要的心血管疾病，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是臨床治療冠心病最直接、有效的手段，但部分患者PCI術后仍反復發(fā)作心絞痛或出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，嚴重影響患者預后。因此，如何有效防治冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄是臨床亟須解決的問題之一。

循證醫(yī)學研究表明，抗血小板聚集藥物可有效防治冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄，但即使合理應用了抗血小板聚集藥物，仍有5%～10%的冠心病患者行PCI后會出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄［1］。研究表明，支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生發(fā)展與炎性反應密切相關［2］。生長分化因子15（GDF-15）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、淀粉樣蛋白A（SAA）是反映炎癥和缺血的重要指標，其參與了冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生發(fā)展［3-7］。近年來，中醫(yī)中藥在防治冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄方面積累了大量寶貴經(jīng)驗。夏橘化瘀膠囊為中醫(yī)大師王寶光教授經(jīng)驗方，本研究旨在探討夏橘化瘀膠囊對冠心病患者PCI后支架內(nèi)再狹窄及血清炎性因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月—2017年6月在濰坊市中醫(yī)院行PCI的冠心病患者68例，均符合《內(nèi)科學》［8］中的冠心病診斷標準。納入標準：（1）年齡46～73歲；（2）PCI前有心絞痛癥狀并在住院期間采集到心肌缺血的客觀證據(jù)，如即時心電圖、心臟彩超、24 h動態(tài)心電圖檢查結果等。排除標準：（1）PCI后死亡或出現(xiàn)急性心肌梗死或需行急診冠狀動脈旁路移植術（CABG）者；（2）伴有難治性高血壓、嚴重肝腎功能不全者；（3）紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級者；（4）伴有其他系統(tǒng)嚴重疾病者；（5）對本研究所用藥物不耐受或過敏者；（6）不能按規(guī)定服藥、服藥后無法隨訪而影響療效或安全性判斷者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組34例。兩組患者性別、年齡、吸煙率、飲酒率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率及腦梗死病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)濰坊市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均行PCI并給予常規(guī)對癥治療，包括PCI前口服阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：BJ25068）300 mg、氯吡格雷〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：5A452〕600 mg，PCI成功后口服阿司匹林（100 mg/次，1次/d）、氯吡格雷（75 mg/次，1次/d）、阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：150627；20 mg/次，1次/晚）。治療組患者在上述治療基礎上加用夏橘化瘀膠囊（濰坊市中醫(yī)院自制，魯藥制字Z20140015）3粒/次，3次/d，口服；夏橘化瘀膠囊藥物組成：太子參20 g，（云）茯苓10 g，半夏12 g，枳實10 g，石菖蒲10 g，橘紅10 g，郁金10 g，（炙）旋復花12 g，降香10 g，丹參30 g，當歸10 g，麥冬10 g，五味子10 g，遠志10 g，酸棗仁50 g。兩組患者均連續(xù)治療12個月。PCI成功標準：冠狀動脈造影結果示兩個相互垂直的投照體位上血管狹窄率＜25%，TIMI血流分級為 3級［9］。

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者PCI后12個月心絞痛發(fā)生率、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。支架內(nèi)再狹窄判斷標準：冠狀動脈造影結果示原支架內(nèi)或支架前后兩端5 mm內(nèi)冠狀動脈管腔狹窄率≥50%［10］。（2）分別于PCI前及PCI后3 d、12個月采集兩組患者空腹肘靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13 cm），取上清液置于-70 ℃冰箱保存待測；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清GDF-15水平，試劑盒購自上海繼錦化學科技有限公司；采用雙抗體夾心ELISA檢測血清hs-CRP、SAA水平，試劑盒購自江蘇晶美生物科技有限公司，檢測儀器為HITACH I-7600DP全自動生化分析儀；嚴格按照試劑盒說明書進行操作。（3）觀察兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況 對照組、觀察組患者各脫落4例，其中1例失聯(lián)，2例服用干擾試驗結果的其他中成藥，2例PCI后12個月拒行冠狀動脈造影，3例停用夏橘化瘀膠囊；最終納入患者60例，每組30例。

2.2 心絞痛發(fā)生率、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率 PCI后12個月治療組患者心絞痛發(fā)生率為20.0%（6/30），低于對照組的50.0%（15/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.934，P=0.015）；治療組患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為3.3%（1/30），低于對照組的20.0%（6/30），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.040，P=0.040）。

2.3 血清炎性因子水平 PCI前、PCI后3 d兩組患者血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；PCI后12個月治療組患者血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者PCI前及PCI后3 d、12個月血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GDF-15，hs-CRP and SAA between the two groups before PCI，3 days and 12 months after PCI

表2 兩組患者PCI前及PCI后3 d、12個月血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of GDF-15，hs-CRP and SAA between the two groups before PCI，3 days and 12 months after PCI

注：GDF-15=生長分化因子15，hs-CRP=超敏C反應蛋白，SAA=淀粉樣蛋白A，PCI=經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

組別 例數(shù) GDF-15（ng/L） hs-CRP（mg/L） SAA（mg/L）PCI前 PCI后3 d PCI后12個月 PCI前 PCI后3 d PCI后12個月 PCI前 PCI后3 d PCI后12個月對照組 30 1 100.23±211.56 1 207.11±231.45 773.45±99.89 6.11±3.66 7.13±4.04 4.25±2.72 20.32±8.87 21.65±10.28 19.76±9.98治療組 30 1 065.33±201.89 1 211.11±229.68 654.59±89.98 5.98±3.55 7.06±3.98 2.24±1.29 19.88±9.79 22.78±11.82 11.57±8.28 t值 0.263 0.234 2.145 0.530 0.059 2.255 0.324 0.225 2.587 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應 兩組患者治療期間未出現(xiàn)嚴重不良反應，給予對癥治療后均消失，且兩組患者血常規(guī)及肝腎功能檢測均未出現(xiàn)明顯異常。對照組患者發(fā)生頭暈惡心1例，胃腸道不適1例，食欲不振2例，不良反應發(fā)生率為13.3%；觀察組患者發(fā)生頭暈惡心2例，胃腸道不適3例，食欲不振1例，不良反應發(fā)生率為20.0%。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.480，P=0.488）。

3 討論

正常情況下，心肌細胞不表達GDF-15，心肌缺血-缺氧-再灌注過程中心肌細胞高度表達、分泌GDF-15，以延緩冠狀動脈粥樣硬化進程［11-12］，因此血清GDF-15水平可作為急性冠脈綜合征患者預后的重要預測因子。林萍等［13］研究表明，冠狀動脈支架植入術后血清GDF-15水平明顯升高，且與缺血性事件嚴重程度相關，對支架內(nèi)再狹窄具有一定預測價值。hs-CRP是反映血管壁炎性反應的最敏感指標，其參與支架內(nèi)再狹窄的可能機制包括以下3個方面：（1）誘導單核細胞表達組織因子并激活凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)，繼而促進血栓形成；（2）活化帶有hs-CRP受體的炎性細胞并導致血管內(nèi)皮功能障礙，繼而促進炎性細胞及脂質在動脈內(nèi)膜下沉積；（3）誘導血管平滑肌細胞因子表達并導致血管平滑肌細胞過度增殖、向支架內(nèi)膜遷移［14-17］。SAA是一種新型、敏感的炎性反應標志物，對冠心病及其預后具有一定診斷/預測價值，其參與支架內(nèi)再狹窄形成的可能機制包括以下3個方面：（1）通過取代載脂蛋白A1而與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）結合，進而降低HDL-C抗氧化能力，導致脂質沉積；（2）通過抑制卵磷脂膽固醇酰基轉移酶活性而抑制膽固醇逆轉運，影響膽固醇代謝；（3）通過增加Ca2+內(nèi)流而導致冠狀動脈痙攣、血管內(nèi)皮損傷，并可通過第二信使作用造成血管平滑肌細胞遷移、增殖［18-22］。

中醫(yī)學理論認為，冠心病屬“胸痹”“真心痛”等范疇，主要治則為益氣養(yǎng)陰、活血通絡等。夏橘化瘀膠囊以太子參、（云）茯苓為君藥，其中太子參具有益氣健脾、生津潤肺功效，現(xiàn)代藥理學研究表明，太子參主要有效成分太子參粗多糖對左側冠狀動脈結扎所致急性心肌梗死大鼠的心肺損傷具有一定保護作用，其作用機制與調節(jié)一氧化氮合酶的表達有關［23］；（云）茯苓具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜功效，有利于降低心絞痛的發(fā)生［24］。半夏、枳實、石菖蒲、橘紅為臣藥，共奏理氣化痰、寬胸消痞之功效。郁金、（炙）旋復花、降香、丹參、當歸為佐藥，共奏活血化瘀、通絡止痛之功效，其中（炙）旋復花具有消痰、平喘、降逆、止噫功效；現(xiàn)代藥理學研究表明，郁金具有鎮(zhèn)痛、擴張冠狀動脈、改善心肌供血等作用；降香所含黃酮類化合物具有鎮(zhèn)痛、松弛血管平滑肌、抗氧化等作用；丹參所含丹參酮ⅡA可有效抑制血管平滑肌細胞增殖、改善微循環(huán)，具有抗缺血、抗氧化作用［25］；當歸所含阿魏酸鈉可有效抑制血小板聚集、黏附、血管活性物質釋放及血管內(nèi)皮損傷所致內(nèi)膜增生，有利于減少PCI后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生［26］。麥冬、五味子、遠志、酸棗仁為使藥，共奏補心腎、安心神之功效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，麥冬具有抗心肌缺血、抑制血管平滑肌細胞增殖等作用，麥冬所含麥冬總皂苷能有效提高心肌細胞活性［27］；酸棗仁所含酸棗仁總皂甙可能通過抑制血管平滑肌細胞過度增殖而抑制動脈粥樣硬化［28］。因此，夏橘化瘀膠囊具有擴張冠狀動脈、改善心肌供血及微循環(huán)、抑制血小板聚集及血管平滑肌細胞增殖等作用，有利于降低冠心病患者心絞痛發(fā)生率及支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。

本研究結果顯示，PCI后12個月治療組患者心絞痛發(fā)生率、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率及血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平低于對照組，兩組患者不良反應發(fā)生率比較無差異，表明夏橘化瘀膠囊能有效降低冠心病患者PCI后心絞痛發(fā)生率、支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率及血清GDF-15、hs-CRP、SAA水平，有利于減輕炎性反應，且安全性高，值得臨床推廣應用。