不同劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療中重度阿爾茨海默病患者有效性和安全性的對比研究

包品，孫強(qiáng)

阿爾茨海默病（AD）是一種以認(rèn)知功能、日常生活活動能力下降為主要特征并伴有癡呆精神行為癥狀（BPSD）的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其起病隱匿但病情呈進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并會給照料者、患者家庭及社會造成沉重負(fù)擔(dān)［1-2］。多奈哌齊是臨床治療輕中度AD的常用藥物之一，其存在劑量效應(yīng)關(guān)系，即多奈哌齊劑量越大AD患者認(rèn)知功能、日常生活活動能力改善效果越好［3-5］。近年研究發(fā)現(xiàn)，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙及N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用可能是導(dǎo)致AD及BPSD的主要原因［6］，而美金剛是一種NMDA拮抗劑，已被廣泛用于控制中重度AD患者BPSD。多奈哌齊聯(lián)合美金剛是目前臨床治療中重度AD患者常用的藥物聯(lián)合治療方案，但關(guān)于該方案中多奈哌齊是否也存在劑量效應(yīng)關(guān)系目前國內(nèi)報道較少見。本研究旨在比較不同劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療中重度AD患者的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月—2017年10月大連市第三人民醫(yī)院收治的中重度AD患者116例，均符合美國國立老化研究所（NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會（AA）制定的中重度AD診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分為5～12分并伴有BPSD；（2）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分＜17分；（3）Hachinski缺血積分（HIS）≤4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有其他可導(dǎo)致癡呆的疾病者；（2）對本研究所用藥物過敏者；（3）存在嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全或血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者。將所有患者隨機(jī)分為A組和B組，每組58例。兩組患者性別、年齡、病程、文化程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)大連市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 治療方法 兩組患者均給予鹽酸多奈哌齊片（西安海欣制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：160502）聯(lián)合鹽酸美金剛片（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：697346）治療，其中鹽酸美金剛用法用量為：第1周5 mg/d，晨服；第2周改為5 mg/次，2次/d；第3周改為10 mg/上午，5 mg/下午，第4周改為維持劑量10 mg/次，2次/d。A組患者多奈哌齊初始劑量為5 mg/次，1次/d，睡前服用，治療4周后增加至10 mg/次，1次/d，睡前服用；B組患者多奈哌齊劑量始終為5 mg/次，1次/d，睡前服用。兩組均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) （1）治療前后采用MMSE評價兩組患者認(rèn)知功能，該量表包括定向力、注意力和計算力、瞬時記憶、短時記憶、語言能力、視空間和執(zhí)行功能共6個項目，總分0～30分，評分越高表明患者認(rèn)知功能越好；（2）治療前后采用Barthel指數(shù)（BI）評價兩組患者日常生活活動能力，該量表包括進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯共10個項目，總分0～100分，評分越高表明患者日常生活活動能力越好；（3）治療前后采用神經(jīng)精神科問卷（NPI）評價患者BPSD，該量表包括妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激怒、異常行為活動、睡眠困難、食欲和進(jìn)食障礙共12個項目，其中患者評估分級評分為0～144分，護(hù)理人員苦惱分級評分為0～60分，評分越低表明患者BPSD越輕；（4）采用不良反應(yīng)量表（TESS）評估兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMSE評分 治療前兩組患者定向力、注意力和計算力、瞬時記憶、短時記憶、語言能力、視空間和執(zhí)行功能評分及MMSE總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后A組患者瞬時記憶、短時記憶評分及MMSE總分高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者定向力、注意力和計算力、語言能力、視空間和執(zhí)行功能評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 BI評分 治療前兩組患者進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、大便控制、小便控制、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯評分及BI總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后A組患者進(jìn)食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制評分及BI總分高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者修飾、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表3）。

2.3 NPI評分 治療前兩組患者妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激怒、異常行為活動、睡眠困難、食欲和進(jìn)食障礙評分及NPI總分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后A組患者妄想、幻覺、激越、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激惹、睡眠困難評分及NPI總分低于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者抑郁、焦慮、異常行為活動、食欲和進(jìn)食障礙評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間A組患者出現(xiàn)胃腸道不適5例，失眠2例，頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.5%；B組患者出現(xiàn)胃腸道不適5例，頭暈1例，疲乏1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.1%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.290，P＞0.05）。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)隨療程延長而逐漸消失。

表2 兩組患者治療前后MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后MMSE評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MMSE score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 定向力 注意力和計算力 瞬時記憶 短時記憶治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 58 5.4±1.4 6.2±2.1 2.2±1.0 2.9±1.0 1.3±0.8 2.3±0.6 1.0±0.6 1.7±0.4 B 組 58 5.5±1.3 6.1±1.9 2.3±0.9 2.7±1.1 1.4±0.6 2.0±0.7 1.1±0.7 1.5±0.6 t值 0.399 0.269 0.566 1.025 0.762 2.478 0.826 2.112 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 語言能力 視空間和執(zhí)行功能 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 2.3±1.1 3.2±1.1 1.3±0.7 2.0±0.9 13.4±4.5 18.4±1.5 B 組 2.2±1.0 3.1±1.2 1.2±0.9 1.9±0.9 13.6±5.1 17.5±2.2 t值 0.512 0.468 0.668 0.598 0.224 2.574 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表3 兩組患者治療前后BI評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of BI score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后BI評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of BI score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 進(jìn)食 洗澡 修飾 穿衣 大便控制治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 58 2.2±1.0 3.4±1.2 2.5±1.2 3.7±1.0 2.3±1.1 2.9±1.0 3.2±1.3 4.3±1.2 3.2±1.0 4.4±1.3 B 組 58 2.1±0.9 2.7±0.9 2.6±1.1 3.3±1.0 2.2±1.0 2.8±1.3 3.3±1.4 3.8±1.0 3.3±1.2 3.8±1.2 t值 0.566 3.554 0.468 2.154 0.512 0.464 0.399 2.438 0.488 2.583 P 值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 小便控制 如廁 床椅轉(zhuǎn)移 平地行走 上下樓梯 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 3.6±1.4 4.9±1.3 5.2±2.0 6.0±1.3 10.5±4.911.3±6.9 10.1±4.311.6±4.5 6.6±2.9 8.0±3.1 49.4±9.260.5±8.9 B 組 3.7±1.3 4.3±1.4 5.3±1.9 5.9±1.2 10.4±4.711.0±5.6 10.3±3.811.4±5.0 6.7±2.2 7.8±3.2 49.8±7.956.8±7.8 t值 0.399 2.392 0.276 0.431 0.112 0.257 0.265 0.226 0.209 0.342 0.251 2.381 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后NPI評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of NPI score between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后NPI評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of NPI score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù)妄想 幻覺 激越 抑郁 焦慮 情緒高漲治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 583.4±1.2 2.5±1.0 3.2±1.1 2.4±1.2 3.0±0.9 2.1±0.8 2.6±0.8 2.0±0.6 3.3±0.9 2.3±0.6 3.1±0.7 2.3±0.6 B 組 58 3.3±1.3 3.0±0.9 3.0±1.5 2.8±0.9 3.1±1.1 2.7±0.5 2.9±0.9 2.1±0.5 3.2±1.2 2.4±1.0 3.2±1.3 2.7±0.7 t值 0.431 2.830 0.819 2.031 0.536 4.844 1.897 0.975 0.508 0.653 0.516 3.304 P 值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01組別 情感淡漠 脫抑制 易激惹 異常行為活動 睡眠困難 食欲和進(jìn)食障礙 總分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 3.0±1.32.1±0.8 3.2±1.32.0±0.6 3.0±1.21.9±0.5 2.3±1.21.2±0.3 3.3±1.82.4±0.6 3.1±1.82.2±0.7 36.5±7.625.4±6.6 B 組 2.9±1.12.6±0.7 3.0±1.22.7±0.9 2.8±1.12.4±0.9 2.1±0.81.3±0.5 3.4±1.93.0±0.7 2.9±1.82.3±0.5 35.7±6.930.1±5.9 t值 0.447 3.582 0.861 4.929 0.936 3.699 1.056 1.306 0.291 4.956 0.598 0.885 0.594 4.043 P 值 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.01

3 討論

目前，國內(nèi)外關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的假說有很多種，其中認(rèn)可度較高的是膽堿能系統(tǒng)障礙及NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。既往研究表明，隨著病程進(jìn)展，AD患者腦組織中膽堿能神經(jīng)元功能出現(xiàn)漸進(jìn)性紊亂且乙酰膽堿合成障礙程度愈加嚴(yán)重，海馬、基底核、額顳頂葉等部位乙酰膽堿含量明顯降低并影響正常腦部血液循環(huán)，繼而造成腦缺血、腦底部淀粉樣沉積等腦部病變，導(dǎo)致記憶力、學(xué)習(xí)能力、注意力、情感等認(rèn)知功能障礙［8］。近年研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿含量增多可有效提高人記憶腦區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)功能，繼而改善記憶和學(xué)習(xí)功能，通過藥物補(bǔ)充缺乏的神經(jīng)遞質(zhì)可有效改善AD患者乙酰膽堿含量降低現(xiàn)象，有利于提高患者認(rèn)知功能和日常生活活動能力［9］。

多奈哌齊是一種具有高度特異性的第二代乙酰膽堿酯酶抑制劑，可直接作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體或鈣離子通道，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性并有效阻斷其對乙酰膽堿的水解，繼而提高受體部位乙酰膽堿含量，不良反應(yīng)發(fā)生較少且輕微，目前已廣泛用于AD的單藥和藥物聯(lián)合治療。多奈哌齊單藥常用于治療輕中度AD患者，而由于中重度AD患者腦組織內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元突觸前和突觸后乙酰膽堿的合成、存儲、釋放及其受體結(jié)合力均存在異常等，因此多奈哌齊單藥治療效果不滿意。谷氨酸是人體大部分突觸間興奮傳遞的重要遞質(zhì)，而NMDA是一種離子型谷氨酸受體，主要參與突觸傳遞、記憶形成等大腦活動過程，NMDA過度激活可增加谷氨酸興奮毒性并造成淀粉樣蛋白所致神經(jīng)元凋亡［10-11］，故抑制NMDA受體過度興奮有利于減少神經(jīng)元凋亡。美金剛是一種非競爭性NMDA拮抗劑，可通過抑制NMDA而降低谷氨酸能受體活性，繼而減輕谷氨酸興奮毒性、維持谷氨酸抑制和興奮狀態(tài)平衡，同時還可通過鈣離子通道而減少Ca2+內(nèi)流，從而保護(hù)神經(jīng)元功能、減少神經(jīng)元凋亡。既往臨床多采用美金剛治療帕金森病和大腦器質(zhì)性病變，近年來逐漸廣泛用于治療AD以控制BPSD［12-14］，但多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD尤其是中重度AD是否存在劑量效應(yīng)關(guān)系目前尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，治療后A組患者瞬時記憶、短時記憶評分及MMSE總分高于B組，進(jìn)食、洗澡、穿衣、大便控制、小便控制評分及BI總分亦高于B組，表明與常規(guī)劑量多奈哌齊相比，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛可更有效地改善中重度AD患者認(rèn)知功能、日常生活活動能力，分析其原因為多奈哌齊劑量越大血藥濃度越高，對乙酰膽堿酯酶的抑制作用越強(qiáng)。早期AD患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退，后隨著病情進(jìn)展開始出現(xiàn)BPSD，如幻覺、妄想、激越、易激惹等，進(jìn)而加重患者精神異常狀態(tài)、增加照料者看護(hù)難度。本研究結(jié)果顯示，A組患者妄想、幻覺、激越、情緒高漲、情感淡漠、脫抑制、易激惹、睡眠困難評分及NPI總分低于B組，表明與常規(guī)劑量多奈哌齊相比，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛可更有效地改善中重度AD患者BPSD，與既往研究結(jié)果相似［15-16］，分析其原因與增加多奈哌齊劑量可更有效地減輕 膽堿能受體受損所致神經(jīng)變性有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后定向力、注意力和計算力、語言能力、視空間和執(zhí)行功能、修飾、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走、上下樓梯、抑郁、焦慮、異常行為活動、食欲和進(jìn)食障礙評分均無明顯差異，分析其原因可能為上述項目多需長期服藥控制并進(jìn)行心理疏導(dǎo)、康復(fù)訓(xùn)練等，且AD的發(fā)病原因復(fù)雜、患者個體差異較大。因此，對于中重度AD患者，在藥物治療基礎(chǔ)上仍需配合科學(xué)細(xì)致的護(hù)理、有針對性的心理疏導(dǎo)、有效的康復(fù)訓(xùn)練等以獲得最佳臨床控制效果。此外，AD患者多為老年人，而老年人各項身體功能處于衰退狀態(tài)、對藥物耐受性較差，因此應(yīng)格外注意用藥安全性。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無差異，且出現(xiàn)的胃腸道不適、失眠、頭暈等不良反應(yīng)均較輕微并隨療程延長而逐漸消失，提示與常規(guī)劑量多奈哌齊相比，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療中重度AD患者并未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，與常規(guī)劑量多奈哌齊相比，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛可更有效地改善中重度AD患者認(rèn)知功能、日常生活活動能力、精神行為癥狀，存在劑量效應(yīng)關(guān)系，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，有效性較好，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。