氨茶堿與多索茶堿對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者氣道重塑及血清激活素A、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平影響的對(duì)比研究

陸小華，張學(xué)會(huì)，沈靜妍，陳宇平

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一，屬于不完全可逆的氣流受限型疾病，多呈進(jìn)行性發(fā)展，與患者肺部異常炎癥有關(guān)［1］。COPD主要臨床表現(xiàn)為氣道阻塞、呼吸受阻、肺部有慢性炎癥等，主要傷及肺臟，病死率較高，居全球死亡原因第四位，病程一般高達(dá)數(shù)十年，且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［2］。COPD多發(fā)于老年人，老年人呼吸道防御能力較弱、免疫功能下降，因此肺部更易發(fā)生感染，病情難以得到有效控制［3］。

氣道重塑是COPD的重要病理特點(diǎn)，在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。研究表明，COPD患者堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）均異常高表達(dá)［4-5］。目前，多數(shù)研究認(rèn)為COPD患者氣道重塑與氣道炎癥相伴發(fā)生［6］。近年來(lái)，隨著對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成員——激活素A（activin A，ACTA）與TGF-β1對(duì)COPD患者的炎性反應(yīng)及氣道重塑均有重要作用，進(jìn)而影響患者肺功能［7］。臨床上多采用氨茶堿類藥物治療COPD，但其藥物濃度難以準(zhǔn)確掌握，不利于患者長(zhǎng)期服用［8］。多索茶堿與氨茶堿均屬甲基黃嘌呤衍生物，可直接作用于支氣管，其中多索茶堿對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用較氨茶堿強(qiáng)10～15倍［9］。本研究旨在比較氨茶堿與多索茶堿對(duì)老年COPD患者氣道重塑及血清ACTA、TGF-β1水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月—2016年12月江蘇盛澤醫(yī)院收治的老年COPD患者76例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［10］中的COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）無(wú)高血壓、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病等合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張者；（2）合并嚴(yán)重心臟病及肝、腎等臟器疾病者；（3）無(wú)法較好遵照醫(yī)囑進(jìn)行治療者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與研究組，每組38例。兩組患者性別、年齡、病程、慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)江蘇盛澤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括抗感染、解痙平喘、靜脈滴注抗生素、低流量氧療、強(qiáng)心利尿、糾正電解質(zhì)平衡等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予氨茶堿注射液（長(zhǎng)春大政藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022611）治療，將250 mg氨茶堿加入5% 葡萄糖氯化鈉注射液（GS）后靜脈滴注，1次/d。研究組患者給予多索茶堿注射液（安徽恒星制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123351）治療，將300 mg多索茶堿加入5% GS后靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療10 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［8］，顯效：患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀完全消除，肺部呼吸聲清晰，無(wú)干濕啰音；X線檢查顯示肺紋理好轉(zhuǎn)，炎癥基本消除；第1秒用力呼氣容積（FEV1）等肺功能指標(biāo)改善＞25%，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）改善＞25%。有效：患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；X線檢查顯示肺紋理減少，炎癥大部分消除；FEV1改善＞15%，PaO2改善＞15%。無(wú)效：患者體溫未恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰、發(fā)熱等臨床癥狀無(wú)改善或有加重趨勢(shì)，X線檢查顯示炎癥未消除或擴(kuò)大，F(xiàn)EV1、PaO2無(wú)改善。

1.3.2 肺功能指標(biāo)和PaO2比較兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)和PaO2。采用肺功能儀測(cè)定肺功能指標(biāo)，包括FEV1、氣道峰壓（Ppeak）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）；經(jīng)股動(dòng)脈采血1 ml并置于肝素管中（肝素量1 000 U/ml），立即轉(zhuǎn)動(dòng)采血管1 min以防止凝血，測(cè)定PaO2。

1.3.3 氣道重塑指標(biāo)及血清ACTA、TGF-β1水平 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，室溫下靜置2 h，1 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm）后取上清液放置于-20 ℃環(huán)境下保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA） 檢 測(cè) 血 清 b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9，ACTA、TGF-β1水平，試劑盒由武漢基因美生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.640，P=0.008，見表2）。

表5 兩組患者治療前后血清ACTA、TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of ACTA and TGF-β1 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清ACTA、TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of ACTA and TGF-β1 between the two groups before and after treatment

注：ACTA=激活素A，TGF-β1=轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) ACTA（ng/L） TGF-β1（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 41.59±8.26 32.38±7.18a 718.04±115.84 670.84±88.16a研究組 38 41.56±7.97 26.14±6.20a 719.77±115.76 616.19±92.14a t值 0.016 4.055 0.065 2.642 P值 0.987 ＜0.001 0.948 0.010

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 肺功能指標(biāo)和PaO2治療前兩組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2高于對(duì)照組，且治療后兩組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 氣道重塑指標(biāo) 治療前兩組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于對(duì)照組，且治療后兩組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 血清ACTA、TGF-β1水平 治療前兩組患者血清ACTA、TGF-β1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于對(duì)照組，且治療后兩組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間研究組患者出現(xiàn)惡心1例；對(duì)照組患者出現(xiàn)咽喉不適2例，輕微惡心2例，口干1例。研究組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率（2.6%）低于對(duì)照組（13.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.90，P=0.03）。

3 討論

氣道重塑主要發(fā)生于直徑＜2 mm的小氣道，早期主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞與黏液腺增生，隨著COPD的發(fā)展逐漸表現(xiàn)為杯狀細(xì)胞增多，管腔黏液分泌增加，小氣道管壁結(jié)締組織成分沉積，管壁平滑肌增厚，氣道壁血管增生，最終形成纖維化和閉塞，引起小氣道阻力增加和氣流受限，進(jìn)而加重COPD病情［4］。因此，COPD患者的氣道重塑與氣道阻塞、呼吸受阻等密切相關(guān)，并隨著疾病發(fā)展而不斷加重。b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9均是反映氣道重塑的重要指標(biāo)［11-13］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于對(duì)照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿能更有效地抑制老年COPD患者氣道重塑。

ACTA與TGF-β1均是TGF-β超家族球蛋白成員，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，促炎性因子和糖皮質(zhì)激素對(duì)ACTA均有調(diào)節(jié)作用，其在肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肺疾病、支氣管哮喘、COPD患者體內(nèi)均呈高表達(dá)［14］。TGF-β1主要是由氣道上皮細(xì)胞分泌，COPD患者發(fā)生氣道炎性反應(yīng)時(shí)，氣道壁和肺組織中的炎性細(xì)胞被大量激活，促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成TGF-β1，導(dǎo)致TGF-β1水平上升，進(jìn)而加重炎性反應(yīng)［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于對(duì)照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿能更有效地降低老年COPD患者血清ACTA、TGF-β1水平，有利于減輕肺部炎性反應(yīng)。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)和PaO2比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function and PaO2 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)和PaO2比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function and PaO2 between the two groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，Ppeak=氣道峰壓，PETCO2=呼氣末二氧化碳分壓，PaO2=動(dòng)脈血氧分壓；1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) FEV1（L） Ppeak（cm H2O） PETCO2（mm Hg） PaO2（mm Hg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 1.83±0.39 1.92±0.31a 14.1±2.4 15.2±2.6a 35.3±3.6 37.1±3.7a 65.5±3.8 69.0±5.9a研究組 38 1.79±0.42 2.56±0.35a 14.3±2.5 17.8±3.4a 35.7±3.2 39.6±4.1a 64.2±4.6 77.5±7.4a t值 0.430 8.438 0.356 3.745 0.652 3.554 1.343 5.536 P值 0.668 ＜0.001 0.723 ＜0.001 0.516 0.001 0.183 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of airway remodeling between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后氣道重塑指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of index of airway remodeling between the two groups before and after treatment

注：b-FGF=堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，NGF=神經(jīng)生長(zhǎng)因子，TIMP-1=基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) b-FGF（μg/L） NGF（ng/L） TIMP-1（μg/L） MMP-9（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 38 181.62±20.47134.84±18.76a 191.22±25.38145.17±23.03a 76.41±6.35 51.17±5.95a 190.86±18.14132.23±14.05a研究組 38 180.96±19.30 95.91±15.11a 191.95±26.12 99.20±19.05a 76.99±6.28 37.19±4.04a 191.13±18.39 88.96±10.30a t值 0.145 9.963 0.124 9.481 0.400 11.983 0.064 15.311 P值 0.885 ＜0.001 0.902 ＜0.001 0.690 ＜0.001 0.949 ＜0.001

COPD患者的氣道阻塞、呼吸受阻主要是由平滑肌痙攣引起的通氣管狹窄所致，因此COPD臨床治療的首要目的是緩解平滑肌痙攣，并進(jìn)一步解決肺部炎癥及氣道重塑癥狀。臨床常以茶堿類藥物治療COPD，其中氨茶堿主要通過(guò)茶堿成分發(fā)揮藥理作用，可松弛支氣管平滑肌，改善膈肌收縮力，進(jìn)而治療COPD；但其藥物濃度過(guò)高時(shí)，具有一定的危險(xiǎn)性，因此不宜長(zhǎng)期服用。多索茶堿可通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶而松弛支氣管平滑肌從而緩解COPD，并具有茶堿所不具備的鎮(zhèn)咳作用［16］。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的臨床療效較優(yōu)，與既往研究結(jié)果一致［9，16］；治療后研究組患者FEV1、Ppeak、PETCO2高于對(duì)照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿可更有效地改善老年COPD患者肺功能。羅莉蓉［17］研究表明，多索茶堿對(duì)COPD患者PaO2的改善效果優(yōu)于氨茶堿，本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者PaO2高于對(duì)照組，與之相符。本研究結(jié)果還顯示，研究組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的安全性較高，分析其主要原因與多索茶堿無(wú)腺苷受體阻斷作用有關(guān)［18］。

綜上所述，與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的臨床療效較優(yōu)，可更有效地改善患者肺功能，抑制氣道重塑并降低血清ACTA、TGF-β1水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。