米格列醇聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍單藥方案治療2型糖尿病的效果和安全性比較

鐘時嘉

【摘要】 目的：比較米格列醇聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍單藥方案治療2型糖尿病（T2DM）的效果和安全性。方法：選擇筆者所在醫(yī)院門診新診斷的2型糖尿病患者72例，隨機(jī)分為米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組（聯(lián)合治療組）和二甲雙胍單藥治療組（單藥治療組），每組36例。聯(lián)合治療組給予米格列醇片和二甲雙胍緩釋片治療，單藥治療組僅給予二甲雙胍緩釋片治療。兩組均連續(xù)用藥12周。觀察兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重、體質(zhì)指數(shù)（BMI）的變化情況和治療過程中患者的不良反應(yīng)，比較兩組的療效和安全性。結(jié)果：治療后兩組FBG、2 h PG、HbA1c、體重及BMI較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；治療后聯(lián)合治療組FBG、2 h PG及HbA1c較單藥治療組更低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間體重和BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后聯(lián)合治療組FBG、2 h PG、HbA1c、體重及BMI下降幅度較單藥治療組更大，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩組不良反應(yīng)均表現(xiàn)為消化道癥狀，聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥治療組高8.33%，但兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療比二甲雙胍單藥治療對改善血糖水平、減輕體重的效果更好，且不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著增加；對超重和肥胖的2型糖尿病患者，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療是一個合理的選項(xiàng)。

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿?。?藥物治療； α-糖苷酶抑制劑； 肥胖

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.16.003 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）16-000-04

Comparison of Efficacy and Safety of Miglitol Combined with Metformin Versus Metformin Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus/ZHONG Shijia.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（16）：-9

【Abstract】 Objective： To compare the efficacy and safety of miglitol combined with metformin versus metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Method：A total of 72 newly diagnosed patients with T2DM were divided randomly into 2 groups，36 cases in each group.Patients in the combination therapy group were treated with miglitol and metformin，and those in the monotherapy group were treated only with metformin.All patients were treated for 12 weeks. Before and after treatment， fasting plasma glucose（FBG），2-hour postprandial blood glucose（2 h PG）， glycated hemoglobin A1c（HbA1c）， body weight（BW） and body mass index（BMI） were measured， and adverse events （AEs） related to drugs were recorded.Result：After 12 weeks of treatment， the values of FBG， 2 h PG， HbA1c，BW and BMI decreased significantly in both groups，the difference was statistically significant（P<0.001）.The values of FBG，2 h PG，HbA1c were less significantly in the combination therapy group than those in the monotherapy group，the difference was statistically significant（P<0.05），whereas BW and BMI were not significantly different between two groups（P>0.05）.In the combination therapy group，the amount of variation in FBG，2 h PG，HbA1c，BW and BMI was greater than that in the monotherapy group， and there were significant differences between the groups（P<0.001）.AEs manifested as gastrointestinal symptoms in both groups. Although the incidence of AEs was 8.33% more in the combination therapy group than in the monotherapy group，the difference was not significant（P>0.05）.Conclusion：Compared to metformin monotherapy， miglitol combined with metformin is more effective in glycemic control and weight loss， and doesnt increase the incidence of AEs significantly.For overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus，combination therapy with miglitol and metformin is a reasonable option.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Drug therapy； Alpha-glucosidase inhibitors； Obesity

First-authors address： Sichuan Provincial General Hospital of Judicial Police，Chengdu 610225，China

糖尿病作為一種以血糖升高為主要特征的代謝性疾病，已經(jīng)成為一種嚴(yán)重威脅人類生命健康的重要疾病。楊文英等[1]于2007年6月-2008年5月調(diào)查了中國20歲以上人群糖尿病的患病情況，顯示中國糖尿病患病率為9.7%。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)，到2030年，在中國將有1.3億人患糖尿病[2]。糖尿病對社會和患者個人帶來越來越大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在我國的糖尿病人群中，2型糖尿?。═2DM）占90.0%以上[3]?？诜笛撬幬锸侵委?型糖尿病的重要手段。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物[3]。但是，單純采用二甲雙胍治療，常常不能滿意地控制血糖水平，因而需要與其他藥物聯(lián)合治療，以更好地改善血糖水平。近年來，α-糖苷酶抑制劑（alpha-glucosidase inhibitors， α-GIs）米格列醇也日益廣泛地用于2型糖尿病的治療。為此，筆者觀察并比較了米格列醇聯(lián)合二甲雙胍與二甲雙胍單藥方案治療2型糖尿病的療效與安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月-2017年6月在筆者所在醫(yī)院門診新診斷的2型糖尿病患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)BG）≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；所有患者均為新診斷的2型糖尿病患者，未接受過糖尿病藥物治療；藥物治療前接受過糖尿病健康教育，并能夠執(zhí)行醫(yī)師制定的糖尿病飲食和運(yùn)動處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲或者大于65歲者；確診和疑診1型糖尿病者；妊娠或哺乳婦女；合并嚴(yán)重急性或慢性糖尿病并發(fā)癥者；有明顯消化或吸收障礙的慢性胃腸道功能紊亂者；合并消化性潰瘍、腸梗阻、潰瘍性結(jié)腸炎等的患者；內(nèi)分泌疾病如胰高血糖瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征和甲狀腺功能亢進(jìn)癥等；腎功能不全者[血肌酐高于正常上限1.2倍（正常參考值45～120 μmol/L）]；肝功能異常者[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）高于正常上限1倍（正常參考值0～40 U/L）]。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分成米格列醇片聯(lián)合二甲雙胍治療組（聯(lián)合治療組）和二甲雙胍單藥治療組（單藥治療組），每組36例。聯(lián)合治療組：男19例，女17例，年齡35～64歲，平均（51.23±7.62）歲，身高（163.56±7.22）cm；單藥治療組：男18例，女18例，年齡36～64.5歲，平均（50.84±7.54）歲，身高（162.73±6.63）cm。兩組患者性別、年齡、身高等指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有研究對象均已簽署書面知情同意書。

1.2 方法

所有患者進(jìn)行糖尿病健康教育、糖尿病飲食和運(yùn)動治療；伴高血壓者給予口服降血壓藥物治療，伴高脂血癥者給予降血脂藥物。聯(lián)合治療組患者給予米格列醇片（由浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字：H20074195），25 mg/次，3次/d，餐時口服，同時給予二甲雙胍緩釋片（由成都恒瑞制藥有限公司生產(chǎn)；國藥準(zhǔn)字：H20030952），0.5 g/次，2次/d，餐中或餐后口服；2周后米格列醇增加至50 mg/次，3次/d，餐時口服，二甲雙胍緩釋片增加至1.0 g/次，2次/d，餐中或餐后口服。單藥治療組患者僅給予二甲雙胍緩釋片0.5 g/次，2次/d，餐中或餐后口服；2周后二甲雙胍緩釋片增加至1.0 g/次，2次/d，餐中或餐后口服。兩組均連續(xù)用藥12周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前測量身高、體重并計(jì)算BMI，BMI=體重（kg）/身高2（m2），治療12周后再次測量體重并計(jì)算BMI。于治療前及治療12周后靜脈采血，測定患者的空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。血漿血糖測定采用葡萄糖氧化酶法（由Olympus AU400全自動生化分析儀檢測）；HbA1c采用高效液相色譜法測定（由惠中MQ-2000PT糖化血紅蛋白儀檢測）。（2）服藥治療過程中，觀察并記錄受試患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有資料采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)均數(shù)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，缺失值采用按分析順序排除個案的方法進(jìn)行處理；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療過程中兩組各有1例受試者因出現(xiàn)水樣腹瀉退出觀察，每組完成整個治療觀察過程者為35例。

2.1 兩組治療前后觀察指標(biāo)比較

治療前兩組間FBG、2 h PG、HbA1c、體重及BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.334、0.404、0.494、0.250、0.004，P=0.740、0.687、0.623、0.803、0.997）。治療后兩組FBG、2 h PG、HbA1c、體重及BMI較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。治療后聯(lián)合治療組FBG、2 h PG及HbA1c較單藥治療組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.529、-3.723、-2.356，P=0.014、<0.001、0.021），但兩組間體重和BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.224、-0.164，P=0.823、0.870），見表1。

2.2 治療前后兩組間觀察指標(biāo)變化幅度比較

排除因不良反應(yīng)退出觀察的樣本個案后，治療后聯(lián)合治療組FBG、2 h PG、HbA1c、體重及BMI下降幅度均大于單藥治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療12周后兩組不良反應(yīng)均表現(xiàn)為消化道不良反應(yīng)，且兩組各有1例因水樣腹瀉退出觀察。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為25.00%，單藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，但兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.758，P=0.384），見表3。兩組均未見過敏、低血糖等不良反應(yīng)。

3 討論

已有足夠的證據(jù)證明，增高的血糖水平在2型糖尿病慢性血管并發(fā)癥特別是微血管并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展過程中起了重要的作用[4]。英國前瞻性糖尿病研究證明，嚴(yán)格的血糖控制可以減少2型糖尿病患者慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生[5]。

目前，口服降糖藥在2型糖尿病的血糖控制方面占有重要地位。二甲雙胍有可靠的短期和長期降糖療效，單獨(dú)使用能有效降低2型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖，可使HbA1c下降1.0%～2.0%[6]。Ji等[7]在中國2型糖尿病人群進(jìn)行的一項(xiàng)安慰劑對照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，經(jīng)二甲雙胍治療24周，給予二甲雙胍1 000 mg/d組，可使FBG、2 h PG和HbA1c分別平均下降1.21 mmol/L、2.43 mmol/L、0.7%；而給予二甲雙胍1700 mg/d

組，可使FBG、2hPG和HbA1c分別平均下降1.54 mmol/L、

3.83 mmol/L和0.97%。同時，二甲雙胍還具有心血管保護(hù)作用。因此，二甲雙胍已被中國、美國等多個國家的糖尿病診療指南推薦為治療2型糖尿病的首選用藥[8]。米格列醇是一種α-糖苷酶抑制劑，通過抑制小腸α-葡萄糖苷酶的作用，使糖類在小腸上段的分解和吸收被抑制，而僅在小腸中下段分解與吸收，從而延緩了葡萄糖的吸收過程，降低餐后血糖水平。與阿卡波糖相比較，米格列醇無抑制α-淀粉酶的作用，在腸道中不會殘留未被吸收的寡糖[9]。因此，米格列醇的胃腸道不良反應(yīng)較阿卡波糖明顯減少。與阿卡波糖和伏格列波糖相比較，米格列醇是唯一一個可以減輕體重的α-糖苷酶抑制劑[10]。

本研究分別采用米格列醇聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療方案和二甲雙胍單藥治療方案對2型糖尿病患者進(jìn)行治療，觀察并比較了兩種治療方案對2型糖尿病患者FBG、2 h PG、HbA1c、體重、BMI及不良反應(yīng)方面的差異，由此評價(jià)并比較兩種治療方案治療2型糖尿病的療效與安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療方案和二甲雙胍單藥治療方案均可明顯改善2型糖尿病患者的血糖水平，表現(xiàn)為FBG、2 h PG和HbA1c較治療前明顯下降，治療后FBG、2 h PG和HbA1c水平較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；但與二甲雙胍單藥治療方案相比較，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療方案降低FBG、2 h PG和HbA1c的幅度更大，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；治療后FBG、2 h PG和HbA1c水平較二甲雙胍單藥治療方案更低，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），此結(jié)果與Chiasson等[11]的報(bào)告一致，表明米格列醇聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療方案較二甲雙胍單藥治療方案對2型糖尿病的血糖水平改善更明顯；尤其是在餐后血糖的控制方面，二甲雙胍單藥治療組可使2 h PG降低（1.51±0.50）mmol/L，而米格列醇聯(lián)合二甲雙胍的聯(lián)合治療組可使2 h PG降低（3.02±0.98）mmol/L，

說明米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療，對2型糖尿病的餐后血糖改善更為顯著。

肥胖與2型糖尿病有密切關(guān)系。中國超重與肥胖人群的糖尿病患病率分別為12.8%和18.5%；而在糖尿病患者中超重比例為41%、肥胖比例為24.3%、腹型肥胖患者高達(dá)45.4%[12]。減輕體重可以改善胰島素抵抗、降低血糖和改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組和二甲雙胍單藥方案治療組均可明顯減輕2型糖尿病患者的體重并降低患者BMI。其中，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組可使2型糖尿病患者體重平均減輕（2.00±0.44）kg，二甲雙胍單藥方案治療組可使患者體重平均減輕（1.22±0.39）kg，兩組治療后的體重及BMI與治療前相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；與二甲雙胍單藥方案治療組相比較，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組減輕患者的體重更為明顯，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。因此，無論是單獨(dú)使用二甲雙胍還是米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療，對控制超重和肥胖的2型糖尿病患者的體重均有其臨床意義，但是米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療對控制體重的效果更好。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無論是二甲雙胍單藥治療組還是米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組，其不良反應(yīng)均是胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、惡心、腹痛等，在米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組中還出現(xiàn)有排氣增加癥狀；治療中未見過敏、低血糖等不良反應(yīng)；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療組較二甲雙胍單藥治療組高8.33%，與何昆等[14]報(bào)道相似。但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.758，P=0.384）。因此，筆者認(rèn)為在二甲雙胍的基礎(chǔ)上，聯(lián)合米格列醇治療2型糖尿病并不顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，本研究提示米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療與二甲雙胍單藥治療都可明顯改善2型糖尿病患者的血糖水平并減輕體重。但米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療比二甲雙胍單藥治療對改善血糖水平、減輕體重的效果更好，尤其是餐后血糖改善更為明顯；米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療與二甲雙胍單藥治療相比較，其不良反應(yīng)發(fā)生率并無顯著增加。對超重和肥胖的2型糖尿病患者，米格列醇聯(lián)合二甲雙胍治療是一個合理的選項(xiàng)。

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（收稿日期：2017-12-25）