腦小血管病與認知功能障礙

張書凡 羅煜凡 吳丹紅

摘 要 腦小血管病是一組與年齡相關的、涉及多種病因導致的多種病理學過程的疾病，已知與認知功能障礙關系密切，但影響認知功能的具體機制及結果尚未完全明確。本文介紹腦小血管病的概念、分類及其與認知功能障礙的關系，以期為進一步研究捋清思路。

關鍵詞 腦小血管病 認知功能障礙 癡呆癥

中圖分類號：R749.13； R743.9 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）17-0009-04

Cerebral small vessel disease and cognitive impairment*

ZHANG Shufan， LUO Yufan， WU Danhong**

（Department of Neurology， Shanghai 5th Peoples Hospital， Fudan University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Cerebral small vessel disease （CSVD） is a group of age-related disease that involves in multiple pathological processes caused by multiple pathologies. It is known that it has a close relationship with cognitive function. At present， the specific mechanism and result of CSVD affecting cognitive function are not yet fully understood. This article reviews the existing concepts and classification of CSVD and indicates the relationship between cognitive impairments with CSVD so as to provide ideas for further research.

KEy WORDS cerebral small vessel disease； cognition impairment； dementia

隨著我國人口老齡化加劇，老年性疾病影響突出。認知功能障礙（輕度認知功能障礙至癡呆癥）是老年性疾病的重要表現(xiàn)之一。據(jù)估計，我國≥65歲老年人口中癡呆癥患者的數(shù)量在以每年5% ～ 7%的速率增加，認知功能障礙也成為醫(yī)學研究的熱點[1]。在導致認知功能障礙的病因中，血管性因素最為常見，除顱內大血管病變外，腦小血管病也可導致不同方面、不同程度的認知功能障礙。至今對腦小血管病與認知功能障礙關系的研究很多，但尚未有明確定論[2]。總結既往研究成果，捋清思路，對明確腦小血管病的診斷、治療、預后以及早期干預與腦小血管病相關的認知功能障礙具有重要意義。

1 腦小血管病的定義和分類

腦小血管病是指累及包括顱內小動脈、微動脈、小靜脈、毛細血管等在內的一組疾病，其起病隱匿、進展緩慢，臨床上可表現(xiàn)出急性腦梗死或出血相關的神經功能缺損，更多的則表現(xiàn)為患者日?；顒幽芰ο陆?、認知功能障礙、步態(tài)異常、情緒障礙、括約肌功能異常和假性球麻痹等慢性癥狀，疾病終末期時可致發(fā)生癡呆癥，亦可增加缺血性卒中的復發(fā)風險或擴大腦出血血腫[3-4]。腦小血管病涉及的腦小動脈主要包括蛛網(wǎng)膜下腔大、中動脈的終末分支和腦深部實質的穿支動脈，涉及的靜脈則多為近側腦室旁的小靜脈[3]。

按病因分類，腦小血管病可分為動脈硬化性小血管病、散發(fā)的淀粉樣血管病、遺傳性小血管?。ǔＲ姷挠邪槠べ|下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病、線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及卒中樣發(fā)作、法布里病等）、炎癥性小血管病、感染性小血管病、放射性小血管病和靜脈膠原病等[5]。

腦小血管病的臨床表現(xiàn)復雜多樣，其神經影像學的特征性表現(xiàn)對診斷有一定的價值。根據(jù)影像學表現(xiàn)，腦小血管病可分為近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶、假定血管源性的白質高信號、血管周圍間隙、腦微出血和腦萎縮6類[6]。

2 輕度認知功能障礙（mild cognition impairment， MCI）和癡呆癥概述

MCI是一種以記憶損害為特征且其癥狀無法被其他神經系統(tǒng)疾病所解釋的精神疾病，臨床表現(xiàn)介于正常老齡化和癡呆癥之間，可不影響患者的社會活動和日常生活能力。MCI可分為遺忘型和非遺忘型兩類，遺忘型MCI包括伴記憶障礙的單一領域型MCI、伴記憶障礙的多領域型MCI，非遺忘型MCI則包括無記憶障礙的單一領域型MCI和無記憶障礙的多領域型MCI[7]。

癡呆癥是一種綜合征，臨床上表現(xiàn)為后天的智力功能的持續(xù)性障礙，診斷須具備以下精神活動中的至少3項出現(xiàn)障礙：言語、記憶力、視空間功能、情緒、人格和認知功能（抽象思維、計算能力、判斷能力和執(zhí)行能力）等。按照病變部位，癡呆癥可分為皮質性癡呆癥、皮質下癡呆癥、皮質性和皮質下混合性癡呆癥以及其他癡呆癥4類。對老年人癡呆癥，按照常見的病因可簡單分為可治性癡呆癥和難治性癡呆癥兩類，可治性癡呆癥由病因較清楚的不屬于神經系統(tǒng)退行性疾病的腦部疾病引起，病因包括腦外傷、腦部占位性疾病、慢性硬膜下血腫、代謝障礙和中毒等，難治性癡呆癥則主要指阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease， AD）[8]。全世界每年新增癡呆癥病例約460萬人，10% ～ 15%的MCI會進展為癡呆癥[9]。有研究顯示，2/3的AD患者由MCI進展而來[10]。早期識別和干預MCI可有效延緩其向癡呆癥進展。鑒于對中晚期癡呆癥的治療效果不佳，識別和診治MCI成為癡呆癥防控策略中不可或缺的關鍵一步。

3 不同類型的腦小血管病與認知功能障礙的相關性

3.1 近期皮質下小梗死、假定血管源性的腔隙灶與認知功能障礙

近期皮質下小梗死是指影像學檢查顯示有1條穿支動脈供血區(qū)域的近期梗死，且患者近期伴有相應的綜合征表現(xiàn)。這類梗死在MRI的軸位剖面上，梗死灶的直徑常<15 mm；在MRI的冠狀位和矢狀位剖面上，梗死灶的直徑有時>20 mm。假定血管源性的腔隙灶一般呈圓形或卵圓形，MRI顯示直徑為3 ～ 15 mm，分布于皮質下，與腦脊液信號相同，是一類陳舊性病灶。28% ～ 94%的近期皮質下小梗死最終會演變成腔隙灶[4， 6， 11-12]，可見近期皮質下小梗死與假定血管源性的腔隙灶關系密切，腔隙灶直徑小于近期皮質下小梗死灶的直徑可能為病灶老化萎縮所致。

“Nun”研究顯示，腔隙性梗死可增加癡呆癥的風險[13]?！奥固氐ずY查”研究也顯示，新發(fā)腔隙性梗死可使癡呆癥風險增加1倍以上，且主要損害患者的總體認知功能和精神運動速率[14]。一項前瞻性的隊列研究顯示，腦小血管病變和頸動脈狹窄都與癡呆癥的發(fā)生有關，而腦小血管病變對癡呆癥發(fā)生的影響較大血管病變更為顯著[15]。最近完成的一項隨訪5年的前瞻性研究顯示，腔隙性梗死可用于預測認知功能下降[16]?！癓ADIS”研究共納入了633例患者，橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，不同位置的腔隙性梗死所損害的認知功能域也不同，其中位于丘腦的腔隙性梗死可使患者的《簡易精神狀態(tài)檢查》（MiniMental State Examination， MMSE）評分降低并損害腦的信息處理速率、運動控制和執(zhí)行能力，位于殼核、蒼白球的腔隙性梗死則主要損害記憶功能，而位于內囊、腦葉白質和尾狀核等的腔隙性梗死對認知功能的影響不明顯[17]。腔隙性梗死灶引起認知功能障礙的機制可能是其損害了皮層-皮層下通路，由此破壞了支撐執(zhí)行功能和信息處理等過程的分布式網(wǎng)絡[18]。

3.2 假定血管源性的白質高信號與認知功能障礙

假定血管源性的白質高信號也就是既往所說的腦白質疏松、白質病變、腦白質高信號等，是大腦皮層、皮質受損后在影像學上的表現(xiàn)，現(xiàn)用術語更加準確，強調了血管源性，排除了由其他原因導致的白質病變。白質高信號在MRI T2加權像上表現(xiàn)為高信號，在MRI T1加權像上則表現(xiàn)為等低或低信號?！癓ADIS”研究即已發(fā)現(xiàn)，白質高信號與整體認知功能下降有關[19]。Silbert等[20]對181人追蹤隨訪19.6年后發(fā)現(xiàn)，白質高信號的逐步增加可最終影響認知功能，其中134人進展為MCI，從正常進展為MCI的轉折點約為10.6年，轉折點后白質高信號的年增加速率較轉折點前更快。一項前瞻性的隊列研究比較了入組患者基線和隨訪4年后的MRI檢查結果和認知功能評分，結果顯示基線皮質下白質高信號和室周白質高信號逐漸增加都與執(zhí)行功能下降有關[21]，而白質高信號逐漸增加可能較未逐漸增加的基線白質高信號對認知功能下降的影響更大[22]。薈萃分析顯示，白質高信號逐漸增加與認知功能下降有關，尤以對注意力和執(zhí)行功能的影響最為顯著[23]。最新研究亦顯示，廣泛的白質高信號與注意力、記憶、社會認知和主觀認知等認知能力損害都有關[24]。

白質高信號對AD也有影響，其可能是AD的危險因素且可加快AD的進展。白質高信號患者在出現(xiàn)較少的β-淀粉樣蛋白沉積時即可發(fā)生MCI和癡呆癥[25]。但對白質高信號在MCI和AD發(fā)生中的影響機制仍需進行更多的研究。白質高信號損害認知功能可能與腦網(wǎng)絡被破壞、皮層結構損壞有關。研究發(fā)現(xiàn)，在雙側額顳葉，白質高信號較強部位的皮質萎縮；在大腦近中心結構區(qū)域，白質高信號部位的皮質變厚[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，認知功能障礙可能與血腦屏障被破壞有關，血腦屏障被破壞后可加劇白質高信號導致的認知功能下降[27]。

3.3 腦微出血與認知功能障礙

在顱腦MRI T2加權梯度回聲或磁敏感加權序列圖像上，腦微出血表現(xiàn)為低信號，可位于皮質-皮質下交界處、深部灰質、白質、腦干和小腦等部位，直徑通常為2 ～ 5 mm，有時可達10 mm，但在MRI T1、MRI液體衰減反轉恢復序列或CT圖像上則無顯示[6]。探討腦微出血與認知功能障礙關系的研究很多，其中“鹿特丹篩查”研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)的腦微出血、尤其是腦深部微出血可增加未來發(fā)生癡呆癥的風險；一項日本研究顯示，腦微出血可導致患者MMSE評分下降；中國臺灣的“I-LAN”研究則顯示，嚴格的腦葉微出血可導致執(zhí)行功能和腦信息處理速率下降，且腦微出血與視網(wǎng)膜疾病有關[28]。最近的“AGES”研究也顯示，腦內出現(xiàn)≥3個微出血灶可增加所有類型癡呆癥發(fā)生的風險，對記憶和腦信息處理速率的影響最為顯著[29]。腦深部微出血和混合型腦微出血更易導致記憶力下降，腦葉微出血則主要影響腦信息處理速率。

關于腦微出血影響認知功能的機制，目前尚無定論。既往研究發(fā)現(xiàn)，高血壓性腦小血管病可導致腦深部微出血，腦小血管的淀粉樣變可導致腦葉微出血[29]，可見腦微出血可能是通過血管因素和神經退行性改變共同影響認知功能的，機制推測為腦微出血破壞了腦內結構，尤其是損害了皮質與皮質下的功能連接，而腦微出血病灶周圍的神經元功能也受到了影響。導致腦微出血的高危因素本身亦可導致腦小血管淀粉樣變或腦小動脈狹窄、灌注不足并繼而發(fā)生缺血性改變，最終引起認知功能下降[28]。

3.4 血管周圍間隙與認知功能障礙

這里所說的血管周圍間隙是特指穿過灰質或白質且走向與腦血管一致的充滿液體的腦血管周圍間隙。在所有影像學圖像上，這種間隙的信號強度都表現(xiàn)為與腦脊液的信號強度相同。血管周圍間隙在與血管走向平行的層面上呈線性，在與血管走向垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑一般≤3 mm。血管周圍間隙與假定血管源性的腔隙灶的鑒別方法為：血管周圍間隙的直徑通?！? mm，且在MRI T2加權或MRI液體衰減反轉恢復序列圖像上仍表現(xiàn)為低信號，除非間隙跨越了白質高信號區(qū)[6]。

血管周圍間隙的形成可能與腦脊液排除障礙有關，基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙與動脈粥樣硬化有關，半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙與淀粉樣變有關[30]。研究發(fā)現(xiàn)，半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙增加可增加AD發(fā)生的風險，基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙增加則對皮層下血管性認知功能障礙有預測價值[30]。有研究顯示，血管周圍間隙擴大與認知功能障礙有關[31-32]，機制可能是血管周圍間隙阻礙了腦內有害物質的清除[5]。但在最近完成的一項研究中，經規(guī)范化鑒別腔隙性梗死與血管周圍間隙并對入組患者進行5年隨訪后發(fā)現(xiàn)，血管周圍間隙并不是認知功能下降的預測因素[16]。因此，有關血管周圍間隙與認知功能障礙的關系仍有待進一步研究并予以明確。

3.5 其他類型的腦小血管病與認知功能障礙

腦萎縮是指與特定的腦局灶性損傷如腦外傷、梗死、出血、手術等無關的腦容積減少[6]。隊列研究發(fā)現(xiàn)，進展性的腦萎縮與認知功能下降有關[33]。后部皮層萎縮可導致視空間和視覺感知障礙，但對記憶力無明顯影響，臨床表現(xiàn)類似于早期AD，診斷時需注意鑒別[34]。另一項研究顯示，額顳部灰質體積、海馬體萎縮程度和全腦萎縮程度都與聽覺和記憶力減退有關，海馬體萎縮程度還與執(zhí)行功能下降有關[35]。生物學標志物研究發(fā)現(xiàn)，血清高同型半胱氨酸和尿酸水平都與腦萎縮有關，其中高尿酸水平可能導致白質萎縮及認知功能障礙[36-37]。

皮層下微梗死是新發(fā)現(xiàn)的一種腦小血管病的影像學表現(xiàn)，其發(fā)現(xiàn)得益于高場強7 T MRI的發(fā)明。7 T MRI可檢出皮層下微梗死灶[5]，但至今對皮層下微梗死及其對認知功能影響的研究都還不多。

4 腦小血管病與AD的相關性

腦小血管病導致的認知功能障礙屬于血管性認知功能障礙，由腦小血管病變引起，腦大血管病變也可引起認知功能障礙[5]。AD的病理學基礎為β-淀粉樣蛋白沉積和神經纖維纏結[38]。部分癡呆癥實為血管性認知功能障礙和AD兼具的混合型癡呆癥。腦小血管病與AD在病理學特征、影像學表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)方面都有重疊。β-淀粉樣蛋白沉積的腦血管病既是腦小血管病，又是AD的病理學改變之一，與腦葉微出血和半卵圓中心區(qū)的血管周圍間隙都有關[29-30]。一項橫斷面研究顯示，AD患者多合并有腦小血管病，且與單純腦小血管病患者相比，AD患者腦內的大血管和小血管病變都更嚴重[38]。然而，對腦小血管病與AD之間是否存在因果關系或互生關系仍需進行進一步的研究。

5 結語

腦小血管病是一組疾病的統(tǒng)稱，是認知功能障礙的常見致病因素，其每種類型都與認知功能障礙有關。目前，有關腦小血管病與認知功能障礙的確切關系還無定論，對腦小血管病引起認知功能障礙的機制也未完全了解。明確由正常到腦小血管病、再到認知功能障礙的疾病進展過程以及腦小血管病導致認知功能障礙的機制對找到控制腦小血管病危險因素的方法、確定干預危險因素的時機乃至最終預防和治療認知功能障礙都具有重要的臨床意義。

參考文獻

[1] Song Y， Wang J. Overview of Chinese research on senile dementia in mainland China [J]. Ageing Res Rev， 2010， 9（Suppl 1）： S6-S12.

[2] Bos D， Wolters FJ， Darweesh SKL， et al. Cerebral small vessel disease and the risk of dementia： a systematic review and meta-analysis of population-based evidence [J/OL]. Alzheimers Dement， 2018， pii： S1552-5260（18）30129-8.[2018-05-23]. doi： 10.1016/j.jalz.2018.04.007.

[3] Pantoni L. Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges [J]. Lancet Neurol， 2010， 9（7）： 689-701.

[4] 中華醫(yī)學會神經病學分會， 中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組. 中國腦小血管病診治共識[J]. 中華神經科雜志， 2015， 48（10）： 838-844.

[5] 魏文石， 宿映. 腦小血管病與認知功能障礙[J]. 重慶醫(yī)科大學學報， 2017， 42（6）： 643-647.

[6] 徐群. 腦小血管病影像標志共識指南解讀[J]. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（1）： 17-23.

[7] 梁小妞， 羅劍鋒， 郭起浩， 等. 輕度認知功能障礙篩查量表研究進展[J]. 中國臨床神經科學， 2014， 22（6）： 704-710.

[8] 王新德. 老年人癡呆的定義分類診斷和鑒別診斷[J]. 中華老年醫(yī)學雜志， 2005， 24（1）： 5-6.

[9] Ferri CP， Prince M， Brayne C， et al. Global prevalence of dementia： a Delphi consensus study [J]. Lancet， 2005， 366（9503）： 2112-2117.

[10] Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity[J]. J Intern Med， 2004， 256（3）： 183-194.

[11] Potter GM， Doubal FN， Jackson CA， et al. Counting cavitating lacunes underestimates the burden of lacunar infarction [J]. Stroke， 2010， 41（2）： 267-272.

[12] Moreau F， Patel S， Lauzon ML， et al. Cavitation after acute symptomatic lacunar stroke depends on time， location， and MRI sequence [J]. Stroke， 2012， 43（7）： 1837-1842.

[13] Snowdon DA， Greiner LH， Mortimer JA， et al. Brain infarction and the clinical expression of Alzheimer disease. The Nun Study [J]. JAMA， 1997， 277（10）： 813-817.

[14] Vermeer SE， Prins ND， den Heijer T， et al. Silent brain infarcts and the risk of dementia and cognitive decline [J]. N Engl J Med， 2003， 348（13）： 1215-1222.

[15] Kitagawa K， Miwa K， Yagita Y， et al. Association between carotid stenosis or lacunar infarction and incident dementia in patients with vascular risk factors [J]. Eur J Neurol， 2015， 22（1）： 187-192.

[16] Benjamin P， Trippier S， Lawrence AJ， et al. Lacunar infarcts， but not perivascular spaces， are predictors of cognitive decline in cerebral small-vessel disease [J]. Stroke， 2018， 49（3）： 586-593.

[17] Benisty S， Gouw AA， Porcher R， et al. Location of lacunar infarcts correlates with cognition in a sample of non-disabled subjects with age-related white-matter changes： the LADIS study [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2009， 80（5）： 478-483.

[18] Benjamin P， Lawrence AJ， Lambert C， et al. Strategic lacunes and their relationship to cognitive impairment in cerebral small vessel disease [J/OL]. Neuroimage Clin， 2014， 4： 828-837 [2018-05-23]. doi： 10.1016/j.nicl.2014.05.009.

[19] van der Flier WM， van Straaten EC， Barkhof F， et al. Small vessel disease and general cognitive function in nondisabled elderly： the LADIS study [J]. Stroke， 2005， 36（10）： 2116-2120.

[20] Silbert LC， Dodge HH， Perkins LG， et al. Trajectory of white matter hyperintensity burden preceding mild cognitive impairment [J]. Neurology， 2012， 79（8）： 741-747.

[21] Uiterwijk R， Staals J， Huijts M， et al. MRI progression of cerebral small vessel disease and cognitive decline in patients with hypertension [J]. J Hypertens， 2017， 35（6）： 1263-1270.

[22] Moon SY， de Souto Barreto P， Chupin M， et al. Associations between white matter hyperintensities and cognitive decline over three years in non-dementia older adults with memory complaints [J]. J Neurol Sci， 2017， 379： 266-270.

[23] Kloppenborg RP， Nederkoorn PJ， Geerlings MI， et al. Presence and progression of white matter hyperintensities and cognition： a meta-analysis [J]. Neurology， 2014， 82（23）： 2127-2138.

[24] Kynast J， Lampe L， Luck T， et al. White matter hyperintensities associated with small vessel disease impair social cognition beside attention and memory [J]. J Cereb Blood Flow Metab， 2018， 38（6）： 996-1009.

[25] van den Berg E， Geerlings MI， Biessels GJ， et al. White matter hyperintensities and cognition in mild cognitive impairment and Alzheimers disease： a domain-specific metaanalysis [J]. J Alzheimers Dis， 2018， 63（2）： 515-527.

[26] Tuladhar AM， Reid AT， Shumskaya E， et al. Relationship between white matter hyperintensities， cortical thickness， and cognition [J]. Stroke， 2015， 46（2）： 425-432.

[27] Hainsworth AH， Minett T， Andoh J， et al. Neuropathology of white matter lesions， blood-brain barrier dysfunction， and dementia [J]. Stroke， 2017， 48（10）： 2799-2804.

[28] Charidimou A， Werring DJ. Cerebral microbleeds and cognition in cerebrovascular disease： an update [J]. J Neurol Sci， 2012， 322（1-2）： 50-55.

[29] Ding J， Siguresson S， Jónsson PV， et al. Space and location of cerebral microbleeds， cognitive decline， and dementia in the community [J]. Neurology， 2017， 88（22）： 2089-2097.

[30] Banerjee G， Kim HJ， Fox Z， et al. MRI-visible perivascular space location is associated with Alzheimers disease independently of amyloid burden [J]. Brain， 2017， 140（4）： 1107-1116.

[31] Riba-Llena I， Nafría C， Mundet X， et al. Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mild cognitive impairment in patients with hypertension [J]. Eur J Neurol， 2016， 23（6）： 1044-1050.

[32] Maclullich AM， Wardlaw JM， Ferguson KJ， et al. Enlarged perivascular spaces are associated with cognitive function in healthy elderly men [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2004， 75（11）： 1519-1523.

[33] Fletcher E， Gavett B， Harvey D， et al. Brain volume change and cognitive trajectories in aging [J]. Neuropsychology， 2018， 32（4）： 436-449.

[34] Li J， Wu L， Tang Y， et al. Differentiation of neuropsychological features between posterior cortical atrophy and early onset Alzheimers disease [J/OL]. BMC Neurol， 2018， 18（1）： 65 [2018-05-23]. doi： 10.1186/s12883-018-1068-6.

[35] Aljondi R， Szoeke C， Steward C， et al. A decade of changes in brain volume and cognition [J/OL]. Brain Imaging Behav， 2018 May 9 [2018-05-23]. doi： 10.1007/s11682-018-9887-z.

[36] Tan B， Venketasubramanian N， Vrooman H， et al. Homocysteine and cerebral atrophy： the epidemiology of dementia in Singapore study [J]. J Alzheimers Dis， 2018， 62（2）： 877-885.

[37] Verhaaren BF， Vernooij MW， Dehghan A， et al. The relation of uric acid to brain atrophy and cognition： the Rotterdam Scan Study [J]. Neuroepidemiology， 2013， 41（1）： 29-34.

[38] Arvanitakis Z， Capuano AW， Leurgans SE， et al. Relation of cerebral vessel disease to Alzheimers disease dementia and cognitive function in elderly people： a cross-sectional study[J]. Lancet Neurol， 2016， 15（9）： 934-943.