奧沙利鉑術前化療對老年胃腸道腫瘤患者術后認知功能障礙的影響

郭亮 林飛 于美鋼 戴惠軍 杜學柯 潘靈輝

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科

奧沙利鉑是第三代鉑類抗癌藥物，因具有特異的細胞毒性而在胃腸道惡性腫瘤治療中廣泛應用。既往研究認為奧沙利鉑具有水溶性而不易通過血腦屏障，神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應主要表現(xiàn)為肢體末端感覺異常［1］。最近動物研究顯示奧沙利鉑全身化療可導致小鼠長期認知功能減退，且呈劑量依賴性［2］。老年患者是胃腸道惡性腫瘤的高發(fā)人群［3］，也是術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）發(fā)生的獨立危險因素［4］。但目前有關奧沙利鉑術前化療是否加重老年胃腸道惡性腫瘤患者術后認知功能損害或增加POCD發(fā)生鮮有報道。本研究探討奧沙利鉑術前化療對老年胃腸道惡性腫瘤患者術后認知功能的影響，以期為降低該人群術后認知功能損害提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年5月至2017年8月廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的擇期行胃癌、結(jié)腸癌或直腸癌根治術的老年患者為研究對象。納入標準：美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級Ⅱ級或Ⅲ級，BMI 18～25 kg/m2，奧沙利鉑化療2～4個周期，術前1 d簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評分≥24 分［5］，預計手術時間≥2 h，術后住院時間≥7 d。排除標準：（1）肝臟（Child-Pugh C級）或腎臟（術前接受透析）功能異常；（2）飲酒過多（男性＞168 mL/周，女性＞112 mL/周）或有精神藥物依賴史；（3）嚴重的視覺、聽覺或語言交流障礙；（4）伴阿爾茨海默病、帕金森病、譫妄；（5）血紅蛋白（hemoglobin，HGB）＜90 g/L。共 100例患者符合標準納入研究，其中男性58例，女性42例，年齡65～79歲，腫瘤TNM分期Ⅱ期或Ⅲ期。根據(jù)術前有無奧沙利鉑化療史分為術前化療組（PC組）和非化療組（NC組），每組50例。同時在當?shù)厣鐓^(qū)招募25名老年志愿者為對照組（C組），男性16例，女性9例，年齡65～79歲。對照組納入標準：ASA分級Ⅱ～Ⅲ級，BMI 18～25 kg/m2，MMSE 評分≥24 分，無聽力、視覺或語言交流障礙等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（KS 2016-23），患者和（或）其家屬簽署知情同意書（麻醉同意書及病人知情同意書）。

1.2 麻醉方法

所有患者術前禁飲6 h，禁食8～10 h。常規(guī)麻醉誘導前予面罩吸氧5 min，氧流量4～6 L/min。麻醉誘導：依次緩慢注射舒芬太尼0.2～0.3 μg/kg及丙泊酚1.5～2.0 mg/kg。當BIS值達50時，立即靜脈注射羅庫溴銨0.6～0.8 mg/kg。2 min后行氣管插管，確定導管位置并固定。連接麻醉機行機械通氣，PEEP 4～6 mmH2O，VT8～10 mL/kg，RR12～16 次/min，I/E 1：2，F(xiàn)iO260%～80% ，PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：丙泊酚輸注速度為4～10mg·kg-1·h-1、舒芬太尼輸注速度為0.2～0.4 μg·kg-1·h-1，每隔40 min追加羅庫溴銨0.2～0.3 mg/kg。術中BIS值維持在40～60，MAP波動在基礎值±20%，HR波動在60～100次/min，必要時用血管活性藥物維持血流動力學穩(wěn)定。復蘇期不使用任何拮抗藥，待患者Steward評分為6分時送回病房。術后鎮(zhèn)痛泵配置方案：舒芬太尼2 μg/kg、托烷司瓊10 mg和氟比洛芬酯100mg加入生理鹽水稀釋至100 mL，輸注速度2 mL/h，bolus劑量 2 mL。

1.3 觀察指標

記錄3組人口學資料、MMSE評分、受教育年限及合并癥，記錄PC組和NC組術中BIS值變化（5 min/次）、失血量、手術部位、手術方式、麻醉時間、手術時間、麻醉藥物單位時間用量、血管活性藥物使用情況、PACU停留時間、并發(fā)癥發(fā)生情況和術后住院時間等。于術前1 d和術后7 d采用神經(jīng)心理學測試評估PC組和NC組患者認知功能，于第1天和第8天評估C組認知功能。神經(jīng)心理學測試包括：（1）視覺-語言學習測試（visual verbal learning test，VVLT），包括瞬時記憶及延遲記憶測試；（2）尋跡連線測試（concept shifting test，CST）；（3） 斯特普色詞測試 （stroop color word test，SCWT）第 3 部分；（4）數(shù)字-符號編碼測試（letterdigit coding test，LDCT）［6］。根據(jù)測試結(jié)果和 Z 計分法判斷PC組和NC組POCD的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或單因素方差分析；偏態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（M）和四分位數(shù)間距（IQR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；多因素分析采用Logistic回歸分析。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況比較

3組年齡、性別、MMSE評分、受教育年限、ASA分級、TNM分期、腫瘤部位及合并癥等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 PC組與NC組手術情況比較

兩組患者術中一般情況和用藥情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。PC組術后住院時間明顯較 NC 組延長［（14.6±6.1）d vs（12.2±4.6）d，P=0.030）］；PC組和NC組PACU停留時間差異無統(tǒng)計學意義［（119.9±28.6）min vs（115.4±25.0）min，P=0.425）］，貧血（10.0%vs 4.0%，P=0.433）、電解質(zhì)異常（4.0%vs 2.0%，P=0.554）、切口感染（8.0%vs 4.0%，P=0.674）、低蛋白血癥（14.0%vs 6.0%，P=0.317）等術后并發(fā)癥發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學意義。

2.3 神經(jīng)心理學測試結(jié)果及POCD發(fā)生率比較

PC組46例、NC組48例和C組25名志愿者完成所有神經(jīng)心理學測試。與C組第8天神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較，PC組與NC組術后7 d VVLT（包括瞬時記憶和延遲記憶）和LDCT評分明顯降低（P＜0.05），CST和SCWT 完成時間明顯延長（P＜0.05）。與NC組比較，PC組術后7 d VVLT（瞬時記憶）和LDCT評分明顯降低（P＜0.05）。見表2。術后7 d，PC組POCD發(fā)生率明顯高于NC組（45.7%vs 25.0%，P＜0.05）。

表1 PC組合NC組術中一般情況及術中用藥情況比較

表2 神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較（±s）

表2 神經(jīng)心理學測試結(jié)果比較（±s）

與C組第8天比較，aP＜0.05；與NC組術后7 d比較，bP＜0.05

神經(jīng)心理學測試PC組 NC組 C組術前 1 d（n=50） 術后 7 d（n=46） 術前 1 d（n=50） 術后 7 d（n=48） 第 1天（n=25） 第 8天（n=25）視覺-語言學習測試（瞬時記憶，個） 25.1±1.4 21.0±1.7a b 25.6±1.9 22.0±2.3a 25.4±2.1 25.0±2.2視覺-語言學習測試（延遲記憶，個） 7.5±1.1 5.6±1.0a 7.9±1.2 5.9±1.2a 7.6±1.1 7.4±1.0尋跡連線測試（s） 38.8±2.9 44.0±3.0a 38.2±3.4 42.9±3.4a 38.6±3.3 38.1±3.5斯特普色詞測試（第 3 部分,s） 52.8±2.2 57.5±3.9a 52.4±2.3 56.8±3.1a 52.6±2.3 53.0±2.5數(shù)字-符號編碼測試（個/60s） 12.7±1.3 9.4±1.7a b 12.8±1.5 10.2±2.2a 12.5±1.0 12.1±1.1

2.4 術后7 d POCD發(fā)生的影響因素分析

術后7 d，共94例患者獨立完成神經(jīng)心理學測試，其中發(fā)生POCD 33例。與非POCD組比較，POCD組患者年齡較大，奧沙利鉑術前化療、輕度貧血和低蛋白血癥比例較高，術中失血量較多，手術時間較長，術后低蛋白血癥和譫妄比例較高（P＜0.05）。見表3。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡（≥75歲）和奧沙利鉑術前化療是術后7 d POCD發(fā)生的獨立危險因素（P＜0.05）。見表 4。

表3 術后7 d POCD發(fā)生的單因素分析

表4 術后7 d POCD發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

老年人群是胃腸道惡性腫瘤的高發(fā)人群，手術切除是首選的治療方式［7］。術前化療可提高腫瘤切除率，降低局部復發(fā)風險，已成為多種惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分。但化療后部分患者出現(xiàn)以反應速度減慢、記憶力減退、執(zhí)行能力下降及注意力不集中等為主要特征的認知功能損害［8］。POCD是全身麻醉和術后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為認知功能損害或減退，老年患者尤為常見［9］。目前有關POCD的病因和機制仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑經(jīng)外周注射后可在靈長類動物腦脊液和腦組織細胞外液聚集，提示其可通過血腦屏障［10］，然后直接作用于腦組織，引起海馬神經(jīng)元損傷和凋亡數(shù)目增加，導致學習能力減退、記憶功能下降［11］。Cruzado等［12］研究顯示結(jié)腸癌患者奧沙利鉑全身化療后可出現(xiàn)急性、短暫性或輕度記憶功能減退，但不會對認知功能產(chǎn)生長期或永久損害。本研究PC組和NC組術前MMSE評分、神經(jīng)心理學測試結(jié)果與C組差異無統(tǒng)計學意義，提示奧沙利鉑術前化療對老年患者認知功能的負面影響較小。原因可能是本研究化療療程相對較短，常規(guī)化療劑量不足以引起嚴重的中樞神經(jīng)毒副反應；此外，奧沙利鉑在血漿中不易蓄積，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用短暫，且神經(jīng)毒副反應可在兩次化療間歇期減輕或可逆性恢復。

既往研究顯示術前化療可增加消化道腫瘤患者POCD發(fā)生率［13-14］。本研究術后7 d神經(jīng)心理學測試顯示，PC組更多患者出現(xiàn)記憶功能下降、執(zhí)行功能減退和注意力改變，POCD發(fā)生率明顯高于NC組，術后住院時間亦延長，提示奧沙利鉑術前化療可能加重全身麻醉、手術操作對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響，與上述研究結(jié)果一致。結(jié)合本研究并分析文獻，認為術前化療增加POCD發(fā)生率的可能原因有以下方面：化療藥物快速透過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并在腦脊液聚集，引起正常神經(jīng)元細胞發(fā)生病理學改變［15］；術前化療使Caspase-3和Caspase-9在海馬區(qū)的活性增強，引起海馬神經(jīng)元受損和凋亡［16］；海馬細胞增殖數(shù)量減少，導致執(zhí)行功能退化［17］；大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)大腦灰質(zhì)與白質(zhì)重量下降并破壞白質(zhì)完整性［18］。

本研究進一步分析POCD發(fā)生的危險因素，發(fā)現(xiàn)年齡≥75歲的患者和奧沙利鉑術前化療是POCD發(fā)生的獨立危險因素。分析原因可能是隨年齡增長，患者大腦重量和神經(jīng)元數(shù)目呈進行性下降，對全麻藥物和手術應激引起中樞炎性反應較敏感，易導致POCD發(fā)生。此外，奧沙利鉑術前化療亦可能加重全身麻醉和手術操作對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的認知功能損害。

綜上所述，奧沙利鉑術前化療可加重老年胃腸道惡性腫瘤患者全身麻醉和手術引起的術后認知功能損害，導致POCD發(fā)生率升高和術后住院時間延長，故應加強關注年齡≥75歲及有奧沙利鉑術前化療史患者的術后認知功能障礙評估，改善患者生活質(zhì)量。