A型肉毒毒素對(duì)腦出血后下肢肌痙攣患者的影響

張穎，魏簡(jiǎn)匯，翟保同，鄭芝欣

（鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院南陽(yáng)醫(yī)院 西藥科，河南 南陽(yáng) 473000）

腦出血指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，主要由糖尿病、高血壓及高血脂等腦血管病變引起，患者多在情緒激動(dòng)、用力時(shí)突然發(fā)病，具有病死率高、并發(fā)癥多的特點(diǎn)[1-2]。下肢肌痙攣是腦出血的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，主要由上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷引起的反射機(jī)制異常造成，患者肌肉運(yùn)動(dòng)反射弧受損，肌張力發(fā)生改變，表現(xiàn)出亢進(jìn)、肌無(wú)力及陣攣等癥狀[3-4]。A型肉毒毒素的主要組成成分是A型肉毒結(jié)晶毒素，能夠促使肌肉發(fā)生松弛性麻痹，已被廣泛應(yīng)用于肌肉痙攣的臨床治療中。本研究對(duì)腦出血后下肢痙攣患者給予A型肉毒毒素治療，旨在明確其對(duì)患者下肢肌痙攣的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月-2015年8月于鄭州大學(xué)附屬醫(yī)院南陽(yáng)醫(yī)院收治的腦出血后下肢痙攣患者104例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組，各52例。觀察組患者中男性31例,女性21例；年齡28～76歲，平均（61.4±10.5）歲；合并高血壓33例、糖尿病17例、冠心病11例；對(duì)照組患者中男性33例，女性19例；年齡29～75歲，平均（63.2±9.5）歲；合并高血壓32例、糖尿病19例、冠心病9例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；②病程≤6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肉毒毒素或酒精過(guò)敏者；②心、肝及腎功能?chē)?yán)重障礙；③認(rèn)知障礙或意識(shí)障礙；④無(wú)法配合研究者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

觀察組給予A型肉毒毒素（蘭州生物制品研究所，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037，規(guī)格50 u），脛后肌注射50～100 u，比目魚(yú)肌和腓腸肌注射100～200 u，單個(gè)位點(diǎn)注射劑量＜50 u，總劑量＜600 u。對(duì)照組給予50%酒精，注射位點(diǎn)與觀察組一致，單個(gè)位點(diǎn)注射劑量 ＜0.5 ml，總劑量 ＜10 ml。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療后1周、1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月采用改良痙攣評(píng)定量表（modified ashworth scale, MAS）評(píng)價(jià)患者下肢肌痙攣程度，采用運(yùn)動(dòng)功能評(píng)定量表（Fugl-meyer, FM）評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)功能，采用Berg平衡量表（berg balance scale, BBS）評(píng)估患者靜態(tài)和動(dòng)態(tài)下的平衡功能。測(cè)定患者步速、步行10 m直線距離所需時(shí)間和起-坐3 m時(shí)間，取3次測(cè)量值的平均值。采用肌電儀測(cè)定患者肌電信號(hào)，明確肌張力變化，手動(dòng)測(cè)量患者被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評(píng)分比較

兩組患者治療前后的MAS、FMA、BBS評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)間的MAS、FMA及BBS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=716.612、93.125和162.651，均P=0.000）；②兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=345.323、60.681和76.546，均P=0.000）；③兩組患者治療前后MAS、FMA及BBS評(píng)分的變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=80.837、15.340和10.870，均P=0.000）。見(jiàn)表1和圖1。

表1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評(píng)分比較 （n =52，分，±s）

表1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評(píng)分比較 （n =52，分，±s）

治療前 治療后1周 治療后1個(gè)月MAS評(píng)分 FMA評(píng)分 BBS評(píng)分 MAS評(píng)分 FMA評(píng)分 BBS評(píng)分 MAS評(píng)分 FMA評(píng)分 BBS評(píng)分觀察組 2.71±0.23 16.39±3.92 30.30±4.81 2.03±0.17 19.28±3.45 35.12±4.37 1.65±0.22 22.34±4.09 40.24±5.10對(duì)照組 2.69±0.25 16.50±4.03 29.38±4.72 2.44±0.26 17.36±4.10 32.80±4.45 2.08±0.19 19.35±4.24 36.01±5.01組別治療后12個(gè)月MAS評(píng)分 FMA評(píng)分 BBS評(píng)分 MAS評(píng)分 FMA評(píng)分 BBS評(píng)分觀察組 1.35±0.18 26.38±4.48 45.30±5.13 1.13±0.15 28.98±4.59 48.14±5.23對(duì)照組 1.98±0.17 20.46±4.28 38.14±4.99 1.96±0.18 21.82±4.34 40.29±5.15治療后6個(gè)月組別

圖1 兩組患者治療前后的MAS、FMA及BBS評(píng)分的變化趨勢(shì) （±s）

2.2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間比較

兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間和3 m起-坐時(shí)間比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)間的的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=62.589、203.751和 209.673， 均P=0.000）；②兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=29.550、215.117和194.014，均P=0.000）；③兩組患者治療前后步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間的變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.093、25.133和 37.084，P=0.027、0.000和 0.000）。見(jiàn)表2和圖2。

表2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間比較 （n =52，分，±s）

表2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間比較 （n =52，分，±s）

3 m起-坐時(shí)間/s觀察組 0.47±0.08 20.16±1.02 27.32±1.28 0.53±0.09 17.36±1.12 25.18±1.03 0.59±0.07 16.38±0.98 23.19±1.14對(duì)照組 0.46±0.07 20.21±1.15 27.12±1.35 0.49±0.08 19.37±1.36 26.39±1.31 0.52±0.09 18.73±1.45 25.09±1.26組別治療前 治療后1周 治療后1個(gè)月步速/（m/s）10 m步行時(shí)間/s 3 m起-坐時(shí)間/s 步速/（m/s） 10 m步行時(shí)間/s 3 m起-坐時(shí)間/s 步速/（m/s） 10 m步行時(shí)間/s治療后12個(gè)月步速/（m/s） 10 m步行時(shí)間/s3 m起-坐時(shí)間/s 步速/（m/s） 10 m步行時(shí)間/s 3 m起-坐時(shí)間/s觀察組 0.65±0.11 15.46±1.32 22.01±1.26 0.69±0.13 14.26±1.33 21.38±1.47對(duì)照組 0.57±0.10 18.00±1.53 24.98±1.26 0.60±0.15 17.39±1.37 24.82±1.39治療后6個(gè)月組別

圖2 兩組患者治療前后的步速、10 m步行時(shí)間及3 m起-坐時(shí)間的變化趨勢(shì) （±s）

2.3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值和被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較

兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值和被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果如下：①不同時(shí)間點(diǎn)間的肌表面肌電積分值和被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=72.943和1413.946，均P=0.000）；②兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=26.297，P=0.000），兩組患者治療前后的被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.839，P=0.362）；③兩組患者治療前后肌表面肌電積分值的變化趨勢(shì)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.469，P=0.062），兩組患者治療前后被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度的變化趨勢(shì)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.805，P=0.000）。見(jiàn)表3和圖3。

表3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較 （n =52，分，±s）

表3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度比較 （n =52，分，±s）

治療前 治療后1周 治療后1個(gè)月肌表面肌電積分值/分被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度/（°）肌表面肌電積分值/分被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度/（°）肌表面肌電積分值/分被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度/（°）觀察組 73.17±11.26 -2.04±0.58 65.28±10.73 -1.07±0.44 58.38±9.25 1.33±0.21對(duì)照組 74.29±12.93 -2.13±0.61 70.36±11.26 -1.60±0.53 64.26±10.26 -0.64±0.13組別治療后12個(gè)月肌表面肌電積分值/分 被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度/（°） 肌表面肌電積分值/分 被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度/（°）觀察組 53.00±9.18 2.07±0.58 48.16±9.26 3.34±0.87對(duì)照組 60.84±11.27 1.59±0.72 57.37±10.75 2.58±0.91治療后6個(gè)月組別

圖3 兩組患者治療前后的肌表面肌電積分值及被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度的變化趨勢(shì) （±s）

3 討論

腦出血是一種常見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)科疾病，常以動(dòng)脈硬化、微動(dòng)脈瘤或微血管瘤為發(fā)病基礎(chǔ)，主要臨床癥狀為嘔吐、頭暈、眼部癥狀、運(yùn)動(dòng)及語(yǔ)言障礙等[5-6]。腦出血后的康復(fù)階段，患者下肢肌張力逐漸升高，甚至發(fā)生痙攣，且在1個(gè)月時(shí)最為嚴(yán)重。由于腦出血能夠?qū)е轮袠猩窠?jīng)損傷，多數(shù)患者無(wú)法自主調(diào)節(jié)肌張力，導(dǎo)致肌痙攣無(wú)法得到有效緩解，造成長(zhǎng)期或持續(xù)性痙攣，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮或肌炎，進(jìn)一步加重患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙，影響患者的日常生活和工作。腦出血后下肢痙攣的傳統(tǒng)治療手段主要包括藥物治療、物理治療、針灸和手術(shù)，其臨床療效值得肯定，但可能導(dǎo)致肢體關(guān)節(jié)強(qiáng)直或畸形，不利于患者康復(fù)[7-8]。肉毒毒素是肉毒梭菌在生長(zhǎng)、繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的一種毒性蛋白質(zhì)，其中A型肉毒毒素的毒性最強(qiáng)，能夠通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放造成暫時(shí)性的肌肉松弛性麻痹，能夠選擇性地降低肌群肌張力，緩解疼痛。丁旭東等[9]的研究數(shù)據(jù)顯示，在超聲水囊引導(dǎo)下注射A型肉毒毒素能夠減輕腦卒中偏癱患者的下肢肌肉痙攣程度，提高患者平衡和運(yùn)動(dòng)功能。彭華英等[10]對(duì)腦卒中后上肢痙攣患者的肱二頭肌給予A型肉毒毒素局部注射，發(fā)現(xiàn)患者上肢痙攣癥狀得到明顯改善，上肢功能得到顯著提高。上述研究報(bào)道表明A型肉毒毒素對(duì)肌痙攣具有良好的治療效果。

本研究顯示，觀察組治療后的MAS評(píng)分低于對(duì)照組，F(xiàn)MA、BBS評(píng)分高于對(duì)照組，提示A型肉毒毒素在治療下肢痙攣方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。A型肉毒毒素是一種由厭氧性細(xì)菌肉毒桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，最早19世紀(jì)90年代被發(fā)現(xiàn)，并于上世紀(jì)80年代初被首次應(yīng)用于眼肌痙攣的治療中，取得了良好成效。A型肉毒毒素是由種鏈和輕鏈構(gòu)成的雙鏈?zhǔn)壬窠?jīng)毒素，與神經(jīng)肌肉的突觸前膜具有強(qiáng)力親和作用，能夠抑制乙酰膽堿的釋放，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而產(chǎn)生失神經(jīng)支配的肌松弛效應(yīng)[11-12]。此外，注射A型肉毒毒素能夠消除痙攣引起的聯(lián)合反應(yīng)，增加痙攣肌群間的協(xié)調(diào)作用，促使注射靶肌放松。多數(shù)腦卒中患者的神經(jīng)功能都會(huì)在受損后的3個(gè)月內(nèi)逐漸恢復(fù)，但早期注射A型肉毒毒素能夠縮短神經(jīng)恢復(fù)時(shí)間，阻礙下肢偏癱的發(fā)生，對(duì)患者的康復(fù)具有積極作用。

在進(jìn)一步的研究中，筆者對(duì)患者的下肢運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行了更進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后1周、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月，觀察組的10 m步行時(shí)間和3 m起-坐時(shí)間低于對(duì)照組，步速高于對(duì)照組。提示A型肉毒毒素能夠有效解除下肢痙攣，促進(jìn)患者下肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，其主要作用機(jī)制為：①改善下肢痙攣，提高肌肉協(xié)調(diào)能力；②促使腦功能重塑，增強(qiáng)下肢肌力等。筆者認(rèn)為，A型肉毒毒素的起效時(shí)間較長(zhǎng)，一般為3～5 d，但藥效持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)12周甚至更長(zhǎng)時(shí)間，能夠?yàn)榛颊呦轮δ艿目祻?fù)提供充足的時(shí)間。

本研究顯示，治療后1周、1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月觀察組的肌表面肌電積分值低于對(duì)照組，被動(dòng)關(guān)節(jié)活動(dòng)度高于對(duì)照組。這是因?yàn)椋敬窝芯繉⒚労蠹?、比目魚(yú)肌和腓腸肌作為注射位點(diǎn)，其中脛后肌為單羽肌，比目魚(yú)肌為多羽肌，腓腸肌為雙羽肌，脛后肌和比目魚(yú)肌的運(yùn)動(dòng)終板呈彌散性分布，而腓腸肌的運(yùn)動(dòng)終板為橢圓形分布帶，在上述位點(diǎn)注射A型肉毒毒素的臨床效果更為顯著。與現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道比較，本研究隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，記錄了用藥后12個(gè)月內(nèi)患者臨床指標(biāo)的變化，客觀性和可靠性更高。

綜上所述，局部注射A型肉毒毒素治療腦出血后下肢肌痙攣患者成效顯著，能夠解除下肢肌痙攣，明顯改善患者的下肢運(yùn)動(dòng)功能，增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度，值得臨床推廣。值得提醒的是，A型肉毒毒素的治療效果受到注射劑量、位點(diǎn)及定位方法等多方面因素影響，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的痙攣情況選擇合適的注射方法，在確保治療安全的同時(shí)提高療效。