S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合利膽藥對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的療效分析

倪惠華，曉霄，李娟，張玉泉

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南通 226001）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是多發(fā)于孕中、晚期的妊娠合并癥，主要臨床表現(xiàn)為產(chǎn)婦皮膚瘙癢、黃疸，同時(shí)伴隨轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸含量的升高，分娩后患者的癥狀會(huì)消失[1]。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥可危害圍產(chǎn)期胎兒，可誘發(fā)早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息等后果，增加了圍產(chǎn)期嬰兒的死亡率[2]。有研究表明，NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平及Th17/Treg平衡等因子影響著ICP的相關(guān)因子的分泌[3]。筆者對(duì)S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合利膽藥治療ICP的治療效果進(jìn)行了分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年12月-2016年12月于南通大學(xué)附屬醫(yī)院收治的96例ICP產(chǎn)婦。按隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組和觀察組，各48例。對(duì)照組患者年齡23～35歲，平均（26.84±5.27）歲；孕周31～40周，平均（35.26±0.43）周；輕度患者29例，重度患者19例。觀察組患者年齡23～36歲，平均（27.11±5.14）歲；孕周31～41周，平均（34.76±0.47）周；輕度患者28例，重度患者20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)》，符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠前膽道系統(tǒng)相關(guān)疾病；有嚴(yán)重的肝、腎及心臟等影響藥物代謝的疾?。?周內(nèi)接受與ICP相關(guān)藥物治療。兩組患者在年齡、孕周、瘙癢癥狀評(píng)分及患病程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均采用臥床休息，給予地塞米松針劑注射，10 mg/（次·d），連續(xù)注射3 d，并服用利膽片（四川濟(jì)生堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020655）治療，6片/次，3次/d。觀察組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上輔助S-腺苷蛋氨酸（意大利AbbottS.r.l公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140551）治療，（1.0 g+500 ml）0.5%葡萄糖溶液，靜脈注射，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分、NF-κB相關(guān)因子 [TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、總膽汁酸（total bile acid, TBA）及IL-17的含量，并分析患者輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17, Th17）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regulatory cells, Tregs）]細(xì)胞相對(duì)數(shù)及 Th17/Treg比率的變化情況。瘙癢評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0分為無(wú)瘙癢；1分為偶發(fā)瘙癢；2分為間斷性瘙癢并無(wú)癥狀波動(dòng)；3分為間斷性瘙癢伴有癥狀波動(dòng)；4分為持續(xù)性瘙癢并無(wú)日夜變化。TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、TBA及IL-17采用ELISA法進(jìn)行測(cè)試，試劑盒由美國(guó)賽默飛世爾公司生產(chǎn)。Th17、Treg細(xì)胞相對(duì)數(shù)采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，儀器為美國(guó)BD公司生產(chǎn)的Biosciences FACSAriaⅢ型流式細(xì)胞儀，試劑為專用配套試劑。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料的比較 （n =48）

依據(jù)《中國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)》統(tǒng)計(jì)患者治療的有效率[4]。痊愈：瘙癢癥狀消失，血清中TBA含量≤10 mol/L；顯效：瘙癢癥狀消失，TBA含量明顯減少，但未恢復(fù)正常；有效：瘙癢消失或明顯降低，TBA含量有所降低；無(wú)效：瘙癢癥狀無(wú)改善，TBA值無(wú)改善或改善不明顯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）比較，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清中NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平比較

兩組患者血清中TNF-α、HIF-1α、TGF-β1、TBA及IL-17比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療后瘙癢癥狀評(píng)分、Th17、Treg及Th17/Treg比較

兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分、Th17、Treg及Th17/Treg比較，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者的臨床療效比較

兩組患者治療的總有效率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.271，P=0.015），觀察組高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫率及新生兒窒息率比較

對(duì)照組患者早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫率及新生兒窒息率分別為18.75%、20.83%和10.42%，觀察組分別為8.33%、12.50%和4.17%，兩組患者早產(chǎn)率、胎兒宮內(nèi)窘迫率及新生兒窒息率比較，采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.890、1.723和0.569，P=0.036、0.028和0.015），觀察組均低于對(duì)照組。

表2 兩組患者血清中NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平比較 （n =48，±s）

表2 兩組患者血清中NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平比較 （n =48，±s）

組別 TNF-α/（nmol/L） HIF-1α/（ng/L） TGF-β1/（ng/L） TBA/（μmol/L） IL-17/（ng/L）對(duì)照組 46.82±4.67 8.96±2.09 507.21±41.13 46.29±5.71 86.43±11.28觀察組 37.16±4.24 4.17±1.17 348.91±32.46 39.26±5.83 69.82±9.52 t值 7.109 2.501 70.810 7.243 11.254 P值 0.016 0.034 0.000 0.007 0.001

表3 兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分、Th17、Treg及Th17/Treg比較 （n =48，±s）

表3 兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分、Th17、Treg及Th17/Treg比較 （n =48，±s）

組別 瘙癢癥狀評(píng)分/分 Th17/% Treg/% Th17/Treg對(duì)照組 2.28±0.34 1.81±0.71 3.80±0.18 0.43±0.11觀察組 1.39±0.29 1.23±0.36 5.23±0.41 0.25±0.09 t值 2.523 2.971 2.152 2.468 P值 0.022 0.011 0.039 0.027

表4 兩組患者的臨床治療效果的比較 （n =48）

3 討論

ICP多發(fā)于妊娠中晚期，產(chǎn)婦分娩后癥狀立即消失，對(duì)產(chǎn)婦本身影響較少，但會(huì)誘發(fā)胎兒宮內(nèi)呼吸窘迫、早產(chǎn)及新生兒窒息等不良癥狀。目前，對(duì)于該病的發(fā)病原因尚不明確，但孕婦或胎兒體內(nèi)高濃度的膽汁酸是其主要特點(diǎn)，也是誘發(fā)新生兒不良反應(yīng)的主要原因[5-6]。其病理為肝細(xì)胞內(nèi)淤積的的膽汁損傷肝細(xì)胞，隨之ALT含量升高，并增加其敏感性；當(dāng)線粒體膜及細(xì)胞膜受到其損傷時(shí)，會(huì)引起AST含量的升高[7]。有研究證實(shí)，TBA、ALT及AST之間有正相關(guān)關(guān)系，其在ICP患者體內(nèi)含量均會(huì)有所升高[8]。妊娠中晚期胎兒合成的膽汁酸有胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體排泄，減少胎兒血液中膽汁酸的濃度，從而保護(hù)胎兒[9-10]。母體的膽汁酸也經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制遭到破壞時(shí)，膽汁酸淤積，誘發(fā)胎盤(pán)絨毛表面的血管痙攣，使胎盤(pán)絨毛間隙狹窄，減少血流量，影響胎兒供氧，從而限制胎兒的正常發(fā)育。當(dāng)缺氧狀態(tài)加劇時(shí)，會(huì)造成胎兒宮內(nèi)窘迫，胎糞失禁，羊水受到污染[11-12]。

胎盤(pán)的局部調(diào)節(jié)同時(shí)受NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平及Th17/Treg平衡的影響。胎盤(pán)局部免疫調(diào)節(jié)能維持胎兒不受母體排斥，其中細(xì)胞因子已成為胎盤(pán)調(diào)節(jié)的重要成員[13]。妊娠期母體趨向于Th1、Th2型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。對(duì)ICP患者的治療過(guò)程中，常利用藥物調(diào)節(jié)患者體內(nèi)細(xì)胞因子的分泌，進(jìn)而促進(jìn)患者的康復(fù)[14]。利膽片為中藥成方制劑，茵陳是當(dāng)中的主要成分之一，含有6，7-二甲基香豆素等多種有效成分，具有改善肝細(xì)胞功能，防止肝細(xì)胞壞死，擴(kuò)張膽管以促進(jìn)膽酸、磷脂、膽固醇等的排泄等作用，方中大黃可引起膽囊收縮，增強(qiáng)十二指腸和膽管舒張，對(duì)于膽道和維系膽小管內(nèi)淤積的膽汁有較強(qiáng)的疏通作用。S-腺苷蛋氨酸是常用于參與甲基轉(zhuǎn)移的輔助底物，參與調(diào)解半管氨酸和蛋氨酸的合成。當(dāng)S-腺苷蛋氨酸和利膽片兩種藥物聯(lián)用時(shí)，可明顯提高其藥效，提高患者的治療效果[15]。

綜上所述，采用S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合利膽藥治療ICP產(chǎn)婦，能有效改善患者NF-κB相關(guān)因子表達(dá)水平及Th17/Treg平衡，緩解患者的瘙癢癥狀，減少新生兒不良反應(yīng)的發(fā)生，具有良好的臨床普及前景。