鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用后導(dǎo)致頑固性濕疹1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高婷婷，胡吉升，覃莉

（武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢430022）

吡美莫司（商品名：愛(ài)寧達(dá)）于2001年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的一種新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的大環(huán)內(nèi)酰胺衍生物，其外用制劑為1%乳膏。本文回顧性分析了我科1例使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑后出現(xiàn)面部濕疹樣皮疹的患者的臨床資料。查閱了中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、Pubmed近5年數(shù)據(jù)庫(kù)，未見(jiàn)有使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)濕疹樣皮疹的報(bào)道。

1 病例資料

患者女，38歲。因“面部反復(fù)起疹伴癢5個(gè)月余，加重1個(gè)月”于2017年10月19日入院。患者既往有銀屑病史，5個(gè)月前因面部銀屑病再發(fā)，開(kāi)始連續(xù)外用吡美莫司乳膏，用藥期間面部紅斑消退后一直外用治療共2個(gè)月。停藥1 d后鼻部、口周、面頰出現(xiàn)新發(fā)粟米大小紅斑、丘疹，伴瘙癢，自行搔抓后出現(xiàn)滲液，至我科門診就診，診斷為“濕疹”，口服抗組胺藥物1個(gè)月無(wú)效，皮疹繼續(xù)增多并累及頭皮。病程中無(wú)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、光敏感、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象等癥狀。既往有尋常型銀屑病、潰瘍性直腸炎、貧血病史。有“甲狀腺瘤”、“剖腹產(chǎn)”手術(shù)史。體格檢查：面部、雙耳下段可見(jiàn)大片狀境界清楚的水腫性暗紅斑，其上可見(jiàn)大量淡黃色漿液性滲出及漿痂，頭皮處可見(jiàn)散在粟米大小暗紅色丘疹、丘膿皰疹，見(jiàn)圖1。輔助檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)+五分類：白細(xì)胞6.03×109/L，紅細(xì)胞 4.21×1012/L，血紅蛋白：100 g/L，嗜酸細(xì)胞絕對(duì)值：0.94×109/L。肝功能：血清總蛋白：62.8 g/L，血清白蛋白：37.4 g/L?？规溓蚓苎兀? 360.00 KIU/L。免疫球蛋白E：417.0 IU/mL。皮損分泌物細(xì)菌培養(yǎng)：金黃色葡萄球菌金黃亞種。尿液分析、糞便檢查、腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、血脂、血糖、CRP、ESR、甲狀腺功能、抗自身抗體正常。肝炎全套、結(jié)核抗體、梅毒、HIV均陰性。心電圖示：竇性心律不齊。

入院后給予枸地氯雷他定片（8.8 mg，1次/d）、酮替芬片（1 mg，2次/d）口服，復(fù)方甘草酸單銨針（0.12 g/次，1 次/d）、門冬氨酸鈣針（0.75 g，1 次/d）、頭孢硫脒針（2 g/次，2次/d）靜脈滴注 10 d，面部生理鹽水濕敷對(duì)癥處理后，滲液及瘙癢仍控制不佳。加用羥氯喹片（0.2 g/次，2 次/d）口服 10 d，復(fù)方倍他米松針1 mg肌肉注射1次，甲氨蝶呤15 mg靜脈推注1次、甲氨蝶呤10 mg/次，口服1次，面部滲液稍有緩解2 d后又再次加重，瘙癢明顯。停用上述藥物，改用環(huán)孢素膠囊（75 mg/次，2 次/d）口服，共 14 d，及膠原貼敷料外敷，滲液完全干燥，瘙癢基本控制。環(huán)孢素減量至 50 mg/次，2次/d，口服 10 d，紅斑基本消退出院，見(jiàn)圖2。

2 討論

圖1 入院時(shí)面部大片水腫性紅斑，腫脹、滲液

圖2 治療1個(gè)月后面部紅斑、腫脹消退，滲液干燥，少許鱗屑

吡美莫司通過(guò)與胞內(nèi)FK結(jié)合蛋白（FK binding protein-12）結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活化，抑制Th1細(xì)胞來(lái)源的白細(xì)胞介素（IL）-2與干擾素（IFN）-γ的合成以及Th2細(xì)胞來(lái)源的IL-4和IL-10的合成[1]。此外，吡美莫司還可以抑制抗原或IgE刺激的肥大細(xì)胞釋放組胺、5-羥色胺等炎癥介質(zhì)及炎癥性細(xì)胞因子[2]。體外實(shí)驗(yàn)表明吡美莫司能促進(jìn)人角質(zhì)細(xì)胞中抗微生物肽的表達(dá)[3]。吡美莫司不影響內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及膠原蛋白的合成，不會(huì)引起皮膚萎縮及毛細(xì)血管的擴(kuò)展。吡美莫司有高親脂性，其結(jié)合力高于同類藥物他克莫司3倍。其相對(duì)分子質(zhì)量為810.48，由于相對(duì)分子質(zhì)量大，吡美莫司滲透完整皮膚受限，藥物大部分滲透于表皮及真皮間[4]。目前該藥物作為糖皮質(zhì)激素外用治療的替代藥物，在炎癥性皮膚病的應(yīng)用較廣泛。見(jiàn)諸報(bào)道的治療有效的皮膚科疾病包括：濕疹、銀屑病、口腔扁平苔蘚、壞疽性膿皮病[5]、白癜風(fēng)、酒渣鼻、漿細(xì)胞性唇炎、外陰皮膚病[6-8]、尋常型天皰瘡、Netherton綜合征、皮膚型肥大細(xì)胞增生病、線狀苔蘚、慢性光化性皮炎、環(huán)狀肉芽腫、毛發(fā)紅糠疹、黏液水腫性苔蘚、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白病、良性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥、移植物抗宿主病等[9]。

外用吡美莫司最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是出現(xiàn)紅斑、瘙癢、燒灼感、刺痛感等皮膚刺激癥狀，多出現(xiàn)在治療早期，一般1周內(nèi)可消退，也可出現(xiàn)飲用含酒精飲品后面部潮紅及皮膚刺激。外用吡美莫司可輕度增加患者感染單純皰疹病毒的概率[10]。吡美莫司可明顯增加黑素的形成[11]，故使用期間需注意避光。2005年FDA發(fā)布了一條公告，其中指出外用吡美莫司可能增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究對(duì)各種族、性別的人群進(jìn)行對(duì)照，顯示吡美莫司并不會(huì)增高罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[12]。有個(gè)案報(bào)道在使用吡美莫司治療脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎病程中出現(xiàn)酒渣鼻[13-14]。

本例患者因面部銀屑病開(kāi)始連續(xù)大面積使用吡美莫司2個(gè)月，停藥后出現(xiàn)面部濕疹樣皮疹。使用非特異性抗炎、抗組胺治療及甲氨蝶呤和糖皮質(zhì)激素治療效果均不佳；使用環(huán)孢素2 d后皮疹明顯好轉(zhuǎn)。環(huán)孢素與吡美莫司有相似的作用機(jī)制[15]。環(huán)孢素治療有效說(shuō)明，停用吡美莫司后，使用部位出現(xiàn)濕疹樣表現(xiàn)可能與鈣調(diào)磷酸酶途徑淋巴細(xì)胞活化有關(guān)。

通過(guò)本病例提示，吡美莫司乳膏面部長(zhǎng)期大面積的使用，停藥后可能出現(xiàn)頑固難治性濕疹樣皮疹的發(fā)生。該類皮疹采用糖皮質(zhì)激素和MTX無(wú)效，環(huán)孢素能很好控制。