丙氨?！劝滨０穼χ匕Y腦出血患者的營養(yǎng)治療作用及對免疫功能的影響

周義東 董雪梅 張定峰 沈基偉 彭汪送 解淵 魯衛(wèi)華

[摘要] 目的 探討丙氨酰-谷氨酰胺（AlaGln）對重癥腦出血患者的營養(yǎng)治療作用及對免疫功能的影響。 方法 選取2015年5日～2016年6月安徽省馬鞍山市十七冶醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科68例重癥腦出血患者為研究對象，將其隨機(jī)分成常規(guī)組（32例）和AlaGln組（36例）。常規(guī)組給予常規(guī)治療，AlaGln組在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用AlaGln 10 g入復(fù)方氨基酸400 mL中，靜脈滴注，1次/d，共2周，比較兩組患者治療前后腸功能評分變化情況、肝腎功能、感染發(fā)生率及主要免疫指標(biāo)。 結(jié)果 AlaGln組腸功能評分好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療前血清白蛋白、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白M（IgM）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。AlaGln組治療第7天血清白蛋白、IgG，治療第14天血清白蛋白水平、IgG、IgA及IgM水平與常規(guī)組同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療2周后AlaGln組醫(yī)院感染發(fā)生率顯著低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在治療前、治療第7、14天時(shí)兩組的肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 重癥腦出血患者及時(shí)補(bǔ)充AlaGln，可改善腸功能，維持正常腸黏膜屏障及正常免疫功能，改善營養(yǎng)狀況，減少醫(yī)院感染的發(fā)生率，同時(shí)對患者的肝腎功能并無影響。

[關(guān)鍵詞] 丙氨酰-谷氨酰胺；重癥腦出血；腸功能評分；營養(yǎng)治療；免疫功能；醫(yī)院感染

[中圖分類號] R459.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the effects of propylene ammonia acyl-glutamine on nutrition and immune function in patients with severe cerebral hemorrhage. Methods Sixty-eight patients of severe cerebral hemorrhage admitted to Maanshan Shiqiye Hospital from May 2015 to June 2016 were randomly divided into routine group （32 cases） and AlaGln group （36 cases）. The routine group received conventional treatment， while the AlaGln group received extra 10 g of AlaGln in 400 mL of compound amino acids， ivgtt， qd， for two weeks. Bowel function， the immune indices of liver function and renal function， infections score before and after treatment between the two groups were compared. Results The improvement of intestinal function score in AlaGln group was significantly better than that in the routine group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum albumin， immunoglobulin G （IgG）， immunoglobulin A （IgA） and immunoglobulin M （IgM） of patients in the two groups before treatment were compared， there was no statistically significant difference （P > 0.05）. The levels of serum albumin and IgG at day 7， IgG， IgA and IgM at day 14 in AlaGln group were compared with those in the routine group at day 7， and the differences were statistically significant （P < 0.05）. After two weeks of treatment， the incidence of hospital infection in AlaGln group was significantly lower than that in the routine group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in liver and kidney function between the two groups before treatment and at day 7 and 14 after treatment （P > 0.05）. Conclusion For patients with severe cerebral hemorrhage， propylene ammonia acyl-glutamine supplements can improve bowel function and nutrition； protect the intestinal mucosal barrier and immune function while reduce the nosocomial infection rate and maintain normal liver and renal function.

[Key words] Propylene ammonia acyl-glutamine； Severe cerebral hemorrhage； Bowel function score； Nutritional therapy； Immune function； Nosocomial infection

重癥腦出血是臨床常見的危重癥患者，也是誘發(fā)多臟器功能衰竭的重要原因，發(fā)生時(shí)患者常伴有意識障礙，影響進(jìn)食，易造成營養(yǎng)缺失，而機(jī)體也處于免疫系統(tǒng)紊亂與高代謝狀態(tài)，此時(shí)患者也極易發(fā)生醫(yī)院感染[1]。因此，在救治過程中，營養(yǎng)支持治療至關(guān)重要，合理的營養(yǎng)治療可以促進(jìn)患者的恢復(fù)，保護(hù)腸黏膜屏障，改善患者臟器功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生[2]。重癥腦出血的營養(yǎng)支持主要是針對患者補(bǔ)充蛋白質(zhì)和熱量，改善患者的代謝功能[3-4]。丙氨酰-谷氨酰胺（AlaGln）是人體必須氨基酸之一，通常在應(yīng)激狀態(tài)下，組織分解代謝增強(qiáng)，作為條件必須氨基酸AlaGln消耗增加，導(dǎo)致腸黏膜屏障及免疫功能受損，易出現(xiàn)菌群移位[5-7]。本研究嘗試應(yīng)用AlaGln對重癥腦出血患者進(jìn)行營養(yǎng)治療，觀察其對腸黏膜屏障及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月～2016年6月安徽省馬鞍山市十七冶醫(yī)院（以下簡稱“我院”）重癥醫(yī)學(xué)科68例重癥腦出血患者為研究對象，其中男41例，女27例；年齡17～82歲?；颊哂懈哐獕翰∈?8例，平時(shí)服藥控制，排除有其他免疫病史及肝、腎功能損傷等基礎(chǔ)疾病者。入院時(shí)昏迷，格拉斯哥昏迷量表（GCS）[8]6～8分，入院后診斷：基底節(jié)區(qū)腦出血40例，額葉出血24例，蛛網(wǎng)膜下腔出血4例。參與實(shí)驗(yàn)患者均為急診24 h內(nèi)入院患者，均無腸胃功能不全等并發(fā)疾病，符合試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有納入研究對象均知情同意并簽署知情同意書。將患者隨機(jī)分成常規(guī)組（n = 32）和AlaGln組（n = 36），兩組患者年齡、性別、GCS評分、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）[9]比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 研究方法

入院后行急診手術(shù)治療及相關(guān)搶救，給予氣管插管間斷呼吸機(jī)輔助呼吸、亞低溫治療、甘露醇脫水降顱壓、控制血壓血糖、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、預(yù)防感染、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、保證腦灌注等治療。常規(guī)組給予常規(guī)治療，包括手術(shù)處理原發(fā)病、術(shù)后機(jī)械通氣、抗感染、液體管理及營養(yǎng)支持等；AlaGln組在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丙氨酰-谷氨酰胺（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號：F100901C1）10 g入復(fù)方氨基酸（8.5%樂凡命，18AA-Ⅱ，華瑞制藥，批號：101001201）400 mL中，靜脈滴注，每天1次，共2周。

1.3 觀察指標(biāo)及測定方法

1.3.1 腸功能評分及療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照我國第7版《外科學(xué)》[10]多器官功能障礙綜合征病情診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度評估：無腹部脹氣，腸鳴音正常0分；腹部脹氣，腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音消失2分；麻痹性腸梗阻，應(yīng)激性潰瘍出血（符合1項(xiàng)）為3分。治療2周后評估，治療后評分減少為好轉(zhuǎn)，不變?yōu)闊o效，增加為惡化。

1.3.2 主要免疫指標(biāo)與營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)檢測 主要免疫指標(biāo)與營養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)檢測采血在入院治療次日和治療第7、14天時(shí)，測定免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）及免疫球蛋白M（IgM）和前白蛋白水平。檢測儀器：日立7600全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司）和倍克曼LX20全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）。

1.3.3 醫(yī)院感染發(fā)生率 參照原衛(wèi)生部2001年頒布的《2001醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[11]進(jìn)行醫(yī)院感染的判斷，主要參照患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)合醫(yī)院感染的判斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)治療前后感染發(fā)生率。

1.3.4 肝腎功能檢測 檢測治療前后血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）水平，主要儀器為日立7600全自動(dòng)生化分析儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腸功能評分療效比較

AlaGln組腸功能評分好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者常規(guī)免疫指標(biāo)及營養(yǎng)狀態(tài)比較

兩組患者治療前血清白蛋白、IgG、IgA及IgM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。AlaGln組治療第7天的血清白蛋白、IgG和治療后第14天的血清白蛋白、IgG、IgA及IgM水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；常規(guī)組治療第7、14天的血清白蛋白、IgG及IgM水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。AlaGln組治療第14天的血清白蛋白、IgG、IgA及IgM水平和常規(guī)組的血清白蛋白水平與同組治療第7天比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；AlaGln組治療第7天血清白蛋白、IgG和治療第14天血清白蛋白、IgG、IgA及IgM水平與常規(guī)組同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者醫(yī)院感染發(fā)生率比較

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常規(guī)組[16例（50.0%）]與AlaGln組[14例（38.9%）]治療前醫(yī)院感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.357）；治療2周后AlaGln組[1例（2.8%）]醫(yī)院感染發(fā)生率顯著低于常規(guī)組[8例（25.0%）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.022）。

2.4 兩組患者治療前后肝腎功能水平比較

在治療前、治療第7天及第14天時(shí)比較兩組的肝腎功能，主要是ALT、AST和BUN、Cr水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

急性腦出血是神經(jīng)系統(tǒng)常見的急重癥，病死率極高，嚴(yán)重威脅重癥患者的生命及生存質(zhì)量，尤其多伴發(fā)于高血壓、腦動(dòng)脈硬化、顱內(nèi)血管畸形等疾病，且發(fā)病后患者意識不清，影響營養(yǎng)攝取，從而使機(jī)體處于一種免疫力低下的狀態(tài)，腦出血引起的顱腦損傷會(huì)導(dǎo)致患者的下丘腦及腦干功能紊亂，進(jìn)而影響其胃腸功能及神經(jīng)內(nèi)分泌功能。患者會(huì)發(fā)生應(yīng)激性消化道潰瘍，不能正常地吸收食物中的營養(yǎng)成分。同時(shí)，由于患者胃腸道黏膜的屏障功能下降，其胃腸道內(nèi)易發(fā)生細(xì)菌感染，加重其病情，故而院內(nèi)感染的發(fā)生率也較高。因此，對重癥腦出血患者進(jìn)行有效的早期營養(yǎng)支持非常重要。對重癥腦出血患者進(jìn)行有效的早期營養(yǎng)支持是維持其各臟器功能、恢復(fù)其神經(jīng)功能的主要措施之一[12]。腦出血患者多數(shù)為中老年人，一方面器官功能退行性??；另外一方面胸腺和淋巴因子減少，循環(huán)血液中的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率降低，淋巴細(xì)胞功能低下，此外，血液中IgG、IgA和IgM等免疫球蛋白的水平隨年齡的上升也呈下降趨勢，而自身抗體則隨年齡增加而增多，自身抗體與其他抗體的相互作用可能是抑制其他抗體形成的因素之一。自身抗體還可以抑制補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)并改變細(xì)胞的吞噬功能，這些直接導(dǎo)致其免疫功能下降。重癥腦出血患者術(shù)后出現(xiàn)肺部感染，谷氨酰胺缺乏，使免疫細(xì)胞增生和細(xì)胞介質(zhì)、免疫球蛋白的生物合成受損，導(dǎo)致患者免疫功能低下。

合理的營養(yǎng)支持是保證重癥腦出血患者恢復(fù)的基礎(chǔ)。加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療可以降低負(fù)氮平衡，緩解腦水腫，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低感染性疾病并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，改善預(yù)后。AlaGln是一種條件必需氨基酸，能夠維持體內(nèi)酸堿平衡，在氮的運(yùn)輸、氨的轉(zhuǎn)運(yùn)、參與三羧酸循環(huán)等方面具有重要作用，AlaGln還可作為免疫細(xì)胞的燃料而被利用，維持小腸黏膜正常組織結(jié)構(gòu)及功能，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，促進(jìn)肝臟和腎臟代謝等重要的作用，降低感染的發(fā)生。國內(nèi)外研究表明，外源性谷氨酰胺可維持和恢復(fù)腸黏膜的代謝、結(jié)構(gòu)和功能，防止腸道細(xì)菌和毒素易位，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率，不僅能防治營養(yǎng)缺乏，而且能維持腸屏障功能，以特定方式刺激免疫細(xì)胞，增強(qiáng)應(yīng)答功能，維持正常適度的免疫反應(yīng)，谷氨酰胺和益生菌使用后，大腸埃希菌、陰溝腸桿菌等腸源性革蘭陰性桿菌感染率明顯下降[13-21]。

本研究中，兩組病例都在常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持、維持電解質(zhì)平衡及對癥治療相同的情況下，AlaGln組在發(fā)病后及時(shí)補(bǔ)充，從結(jié)果可以看出，在重癥腦出血患者營養(yǎng)支持治療中使用AlaGln后，AlaGln組腸功能評分好轉(zhuǎn)情況明顯優(yōu)于常規(guī)組，提示其對腸功能的改善作用優(yōu)于臨床常規(guī)的對癥處理手段，且患者的整體營養(yǎng)狀態(tài)都得到了改善，特別是AlaGln組患者的白蛋白水平提升更為顯著，顯示了較好的營養(yǎng)治療作用?；颊叩拿庖咧笜?biāo)如IgG、IgM和IgA治療后提升，醫(yī)院感染發(fā)生率兩組均下降，且AlaGln組下降更為顯著。同時(shí)兩組在治療后的肝腎功能指標(biāo)方面并沒有明顯改變，治療前后差異不顯著，說明AlaGln對肝腎功能沒有明顯的不良作用。

綜上所述，AlaGln治療能夠提高顱腦外傷患者的免疫功能，改善營養(yǎng)狀況，修復(fù)出血患者的腸黏膜功能，減少感染的發(fā)生，且不良反應(yīng)少，推動(dòng)了營養(yǎng)支持從以補(bǔ)充能量和營養(yǎng)素為目標(biāo)轉(zhuǎn)變至兼有治療作用的營養(yǎng)藥理學(xué)的發(fā)展，AlaGln營養(yǎng)物質(zhì)參與免疫調(diào)控，是一個(gè)有前景的發(fā)展方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 王鮮茹，肖錚錚，耿曉平，等.高血壓腦出血患者醫(yī)院感染的病原學(xué)特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27（11）：2461-2464.

[2] 陳鈺.創(chuàng)傷和感染應(yīng)激對蛋白質(zhì)代謝率的影響[J].腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2010，17（3）：172-173.

[3] 鄭文賀.對重癥腦出血患者進(jìn)行序貫性腸內(nèi)營養(yǎng)治療的效果觀察[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015，13（24）：240-241.

[4] 黎介壽.應(yīng)激患者的代謝與營養(yǎng)支持[J].外科理論與實(shí)踐，2000，5（2）：70-71.

[5] 劉繼前，曹建春.腸黏膜屏障功能障礙治療進(jìn)展[J].疑難病雜志，2007，6（5）：315-317.

[6] Singleton KD，Wischmeyer PE. Alanyl-glutamine′s protection against sepsis and lung injury is dependent on heat shock protein 70 expression [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2007，292（5）：1839-1845.

[7] 談定玉.谷氨酰胺對危重患者腸道保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（20）：2345-2346.

[8] Teasdale G，Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale [J]. Lancet，1974，2（7872）：81-84.

[9] Knaus WA，Zimmerman JE，Wagner DP. APACHE-acute physiology and chronic health evaluation： a physiologically based classification system [J]. Crit Care Med，1981，9（8）：591-597.

[10] 吳在德，吳肇漢.外科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.

[11] 中華人民共和國衛(wèi)生部.2001醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）[S].http：//www.moh.gov.cn/yzygj/s3593/200804/e19e4 448378643a09913ccf2a055c79d.shtml.[2001-01-03]

[12] 邱斌，邢小珍，肖展翅，等.早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療對重癥腦出血患者免疫功能和預(yù)后指標(biāo)的影響[J].臨床與病理雜志，2015，35（4）：662-666.

[13] Morrison AL，Dinges M，Singleton KD，et al. Glutamine's protection against cellular injury is dependent on heat shock factor-1 [J]. Am J Physiol Cell Physiol，2006，290（6）：1625-1632.

[14] 程學(xué)遠(yuǎn)，黃忠.丙氨酰-谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)對結(jié)腸癌合并腸梗阻患者炎癥反應(yīng)及免疫功能的調(diào)節(jié)作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（9）：110-113.

[15] 付翔宇.丙氨酰-谷氨酰胺在重度顱腦損傷治療中的應(yīng)用效果研究[J].中國合理用藥探索，2017，14（8）：35-37.

[16] 鄭香偉.丙氨酰-谷氨酰胺強(qiáng)化腸外營養(yǎng)對結(jié)腸癌合并腸梗阻患者炎癥反應(yīng)及免疫功能的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26（15）：2755.

[17] 王俊英，譙明，彭艷，等.丙氨酰-谷氨酰胺對神經(jīng)危重癥患者腸屏障與免疫功能的影響研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，17（7）：668-669.

[18] 蔡斌，董朝妮，代海鵬.丙氨酰-谷氨酰胺對胰腺癌術(shù)后腸道通透性與免疫功能的作用分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，30（11）：1618-1620.

[19] Zhang Y，Zhao L，Zhou Y. Glutamine Ameliorates Mucosal Damage Caused by Immune Responses to Duck Plague Virus [J]. Dose Response，2017，15（2）：15593258 17708674.

[20] Han Y，Zhang F，Wang J，et al. Application of Glutamine-enriched nutrition therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia [J]. Nutr J，2016，15（1）：65.

[21] Yao D，Zheng L，Wang J，et al. Perioperative Alanyl-Glutamine-Supplemented Parenteral Nutrition in Chronic Radiation Enteritis Patients With Surgical Intestinal Obstruction： A Prospective， Randomized， Controlled Study [J]. Nutr Clin Pract，2016，31（2）：250-256.