康萊特聯(lián)合索拉非尼對晚期肝癌患者T細(xì)胞亞群及生存質(zhì)量的影響*

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤一區(qū)，河南 鄭州 450002）

肝癌在早期無典型的臨床癥狀，隱匿性較高，確診時大多數(shù)患者已處于局部晚期，而僅有少數(shù)患者有機(jī)會進(jìn)行外科手術(shù)根治性治療。肝癌的惡性程度較高，預(yù)后普遍較差，僅10%左右患者能達(dá)到5年生存期，臨床治療難度較大[1]。近年來，索拉非尼治療肝癌的療效得到了普遍認(rèn)可，能顯著阻止病情惡化，延長晚期肝癌患者的生存期，開啟了靶向治療肝癌的新時代[2]。隨著中醫(yī)藥在癌癥研究的深入，中醫(yī)藥的整體理念、辨證論治的優(yōu)勢逐漸受到醫(yī)師的重視?？等R特注射液是由中藥薏苡仁中提取的有效物質(zhì)，具有益氣養(yǎng)陰、散結(jié)消癓的功效，適用于臨床原發(fā)性肝癌及原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療[3]。本研究對54例晚期肝癌患者采用康萊特聯(lián)合索拉非尼治療，獲得了良好的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月-2017年6月河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的晚期肝癌患者108例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組54例患者和對照組54例患者。觀察組男性41例，女性13例；年齡39～73歲，平均（52.09±3.68）歲；病程2～8年，平均（4.03±1.21）年；肝動脈化療栓塞術(shù)（transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE）次數(shù)1～4次，平均（2.09±0.35）次；肝功能Child-pugh分級為A級21例，B級33例；臨床分期為Ⅲ期20例，Ⅳ期34例；合并肝硬化41例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例，乙型肝炎50例。對照組男性38例，女性16例；年齡38～72歲，平均（52.11±3.70）歲；病程2～8年，平均（3.98±1.17）年；TACE次數(shù)1～4次，平均（2.03±0.39）次；肝功能Child-pugh分級為A級24例，B級30例；臨床分期為Ⅲ期23例，Ⅳ期31例；合并肝硬化39例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例，乙型肝炎48例。兩組患者性別、病程、TACE次數(shù)、肝功能、臨床分期、合并癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者經(jīng)病理學(xué)檢測確診為晚期肝癌，符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者不可進(jìn)行手術(shù)治療；③無放化療治療史；④美國東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)分級ECOG評分＜2分；⑤預(yù)計(jì)生存期＞6個月；⑥患者了解本研究所有研究措施，簽訂同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①心腦血管、腎功能、營養(yǎng)不良等嚴(yán)重病變者；②血栓栓塞患者，需抗凝治療；③對本文使用藥物過敏者；④合并自身免疫系統(tǒng)感染、急慢性感染病變；⑤依從性差，未完成整個療程者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 給予索拉非尼治療，口服甲苯磺酸索拉非尼片（德國拜耳公司，規(guī)格：200 mg，批準(zhǔn)文號：H20130137，生產(chǎn)批號：20151108），2 次 /d，400 mg/次，以28 d為1個周期，連續(xù)治療3個周期。

1.4.2 觀察組 在對照組基礎(chǔ)上，給予靜脈滴注康萊特注射液（浙江康萊特藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 ml，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z10970091，生產(chǎn)批號：20150928）治療，1次/d，200 ml/次，連續(xù)治療21 d，暫停7 d，以28 d為1個周期，連續(xù)治療3個周期。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

按照實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價標(biāo)準(zhǔn)擬定[5]，①完全緩解（CR），腫瘤病變完全消失，持續(xù)至少4周，無新病灶產(chǎn)生；②部分緩解（PR），腫瘤病灶體積縮小≥50%，持續(xù)至少4周，無新病灶產(chǎn)生；③穩(wěn)定（NC），腫瘤病灶體積縮?。?0%，或增大＜25%；④進(jìn)展（PD），腫瘤病灶體積增大≥25%，有新病灶出現(xiàn)。有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

于治療前后，采集患者空腹肘靜脈血5～8 ml，采用流式細(xì)胞儀（美國貝克曼CytoFLEX S型）檢測T細(xì)胞亞群的水平，包括 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、Treg細(xì)胞。采用健康調(diào)查量表（SF-36）評估患者生存質(zhì)量的變化[6]，包括生理功能、情感職能、生理職能、精神健康、社會功能、軀體疼痛、活力、總體健康共8個項(xiàng)目36個小條目，總分100分，分值越大代表生存質(zhì)量越高。記錄兩組的不良反應(yīng)（皮癢、腹瀉、脫發(fā)、血小板降低）發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組的有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.696，P=0.030）。見表1。

2.2 兩組T淋巴細(xì)胞比較

如表2所示，治療后與治療前比較，觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞升高，Treg細(xì)胞降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK高于對照組，Treg細(xì)胞低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.086、7.214、5.073、5.159、11.228，均P=0.000）。

表1 兩組療效比較 （n =54）

表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞比較 （n =54，±s）

表2 兩組治療前后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞比較 （n =54，±s）

組別 CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+ NK細(xì)胞/% Treg細(xì)胞/%對照組治療前 61.14±5.81 31.03±3.38 1.10±0.33 18.02±4.31 9.37±2.80治療后 59.76±6.39 30.71±3.92 1.07±0.29 17.84±5.09 9.04±2.53 t值 1.600 1.164 1.338 0.419 1.032 P值 0.113 0.247 0.184 0.676 0.261觀察組治療前 60.93±5.75 30.84±3.51 1.08±0.31 17.83±4.20 9.54±2.71治療后 66.02±6.40 36.25±4.06 1.40±0.38 23.51±6.27 4.68±1.32 t值 3.920 7.134 4.495 5.433 12.335 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組生存質(zhì)量比較

觀察組治療后SF-36的各項(xiàng)評分較治療前升高，且高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.259、3.774、4.219、3.712、2.441、2.950、3.449、2.615 和 3.762，P=0.000、0.000、0.000、0.000、0.016、0.004、0.001、0.010和0.000）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，觀察組出現(xiàn)皮癢3例、腹瀉5例、脫發(fā)2例、血小板降低1例，不良反應(yīng)的發(fā)生率20.37%；對照組出現(xiàn)皮癢4例、腹瀉11例、脫發(fā)4例、血小板降低2例，不良反應(yīng)的發(fā)生率38.89%；觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.441，P=0.035）。

表3 兩組的生存質(zhì)量比較 （n =54，±s）

表3 兩組的生存質(zhì)量比較 （n =54，±s）

組別 生理功能 情感職能 生理職能 精神健康 社會功能 軀體疼痛 活力 總體健康 SF-36評分對照組治療前 59.01±9.83 60.93±8.52 53.06±6.81 63.70±8.54 58.54±9.51 61.24±7.81 59.74±8.81 56.03±9.11 59.94±8.70治療后 58.92±9.14 59.43±7.46 51.99±6.16 62.81±7.40 57.98±8.60 60.95±6.93 58.06±9.15 55.49±9.73 58.14±7.92 t值 0.597 1.622 1.657 1.229 0.894 0.908 1.550 0.849 1.499 P值 0.552 0.108 0.101 0.222 0.373 0.366 0.124 0.398 0.068觀察組治療前 58.24±9.93 60.32±8.76 52.71±6.50 63.24±8.37 57.91±9.24 60.83±7.55 59.04±8.60 55.60±9.03 59.40±8.62治療后 62.81±8.75 65.01±7.90 57.36±7.04 68.30±7.96 62.05±8.73 65.02±7.40 64.15±9.20 60.14±8.72 63.95±8.13 t值 3.093 3.545 4.333 3.855 2.971 3.608 3.565 3.243 3.442 P值 0.003 0.000 0.000 0.000 0.004 0.000 0.001 0.002 0.001

3 討論

新生血管在肝癌的發(fā)病、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲、復(fù)發(fā)中具有重要作用，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是新生血管生長和轉(zhuǎn)移的主要細(xì)胞因子，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）能與VEGF發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步促進(jìn)血管生成[7]。索拉非尼是種多激酶抑制劑，能靶向作用于惡性腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管上的蘇氨酸激酶、絲氨酸、受體酪氨酸激酶等，一方面可抑制Fms樣酪氨酸激酶3、干細(xì)胞因子受體及RAF/MEK/ERK途徑，抑制惡性腫瘤細(xì)胞增殖；一方面可抑制血管內(nèi)皮生長因子受體活性，抑制絲氨酸、蘇氨酸激酶的生成，從而抑制腫瘤血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。

康萊特注射液主要是由薏苡仁油組成，能阻滯腫瘤細(xì)胞G2+M時相細(xì)胞，降低G0、G1時相細(xì)胞，減輕S期細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂及增殖，還能上調(diào)腫瘤細(xì)胞P53基因的表達(dá)，及下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；還能通過血管的生成發(fā)揮抗癌作用；還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對多種化療藥物的耐受性，與抗腫瘤藥物發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)一步殺死腫瘤細(xì)胞；還能下調(diào)MCF7細(xì)胞MCU1基因的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。康萊特注射液對癌癥化療具有增效減毒作用。唐翠萍等[9]通過體外培養(yǎng)研究表明，康萊特注射液能提高紫杉醇治療人乳腺癌的療效，抑制VEGF相關(guān)因子的表達(dá)，阻止腫瘤血管的生成，降低腫瘤的侵襲能力。

晚期肝癌存在一定的免疫功能缺陷，血清中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的水平明顯低于健康人群，而Treg細(xì)胞的水平明顯升高[10]。Treg細(xì)胞是種抑制性T細(xì)胞，具有免疫抑制的特性，其機(jī)制包括Treg細(xì)胞能通過細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體（GITR）等作用于靶細(xì)胞上的受體，抑制IL-2的表達(dá)，發(fā)揮抑制效應(yīng)T淋巴細(xì)胞增殖；還能分泌抑制性細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、TGF-β等），參與免疫抑制作用[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞提高，且高于對照組治療后的水平，Treg細(xì)胞的水平明顯降低。結(jié)果提示，康萊特注射液能有效改善晚期肝癌患者的T淋巴細(xì)胞的水平，有助于改善患者的免疫功能，與付鵬等[12]研究結(jié)果相似，付鵬等[12]研究對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者在NP化療治療基礎(chǔ)上，給予康萊特注射液治療，改善了患者的T細(xì)胞亞群、免疫球蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)的水平，顯著提高化療的療效。

隨著分子生物技術(shù)的不斷進(jìn)步，患者的生存期明顯延長，帶瘤生存的生存質(zhì)量逐步受到醫(yī)患及社會的廣泛關(guān)注。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后SF-36評分明顯改善，且高于對照組治療后的水平，結(jié)果表明，康萊特注射液能有效提高晚期肝癌患者的生存質(zhì)量，其可能的機(jī)制與康萊特注射液改善免疫功能相關(guān)。王艷等[13]研究對老年中晚期結(jié)直腸癌患者在替吉奧治療基礎(chǔ)上，給予康萊特聯(lián)合治療，發(fā)揮明顯的增效減毒作用，改善患者的生存質(zhì)量及免疫功能，與本研究具有相似的效果，進(jìn)一步肯定康萊特注射液在肝癌治療中的價值。

綜上所述，康萊特能顯著改善晚期肝癌患者T細(xì)胞亞群的水平，提高生存質(zhì)量，提高臨床治療效果。