遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理對老年患者肝癌手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

（鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院 麻醉科，河南 洛陽 471009）

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative congnitive dysfunction,POCD）常見于接受重大手術(shù)、急診手術(shù)后的老年患者，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量的恢復(fù)，同時(shí)增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1-2]。其發(fā)生與術(shù)中腦氧代謝異常有關(guān)[3]，且與圍術(shù)期炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[4]。肝癌手術(shù)過程中，部分患者需行肝門阻斷經(jīng)歷肝臟缺血再灌注，引發(fā)機(jī)體過氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，增加患者術(shù)后早期認(rèn)識(shí)功能障礙的發(fā)生[5]。研究指出[6]遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理（remote ischemic precondition,RIPC）可改善臟器微循環(huán)，增加機(jī)體抗氧化能力、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)。本研究旨在觀察老年患者遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理肝癌手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響，以探索其相關(guān)性及可能機(jī)制，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月-2017年7月鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院收治的阻斷第一肝門下行右肝部分切除術(shù)老年肝癌患者60例。其中，男性34例，女性26例；ASAⅡ、Ⅲ級(jí)；年齡65～75歲，平均（69.5±6.8）歲；體重指數(shù)（BMI）18.0～25.0 kg/m2，平均（24.2±4.5）kg/m2；所有患者肝功能Child-Pugh分級(jí)均為A級(jí)，文化程度初中以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病史以及心、肺、腦等重要器官患有器質(zhì)性損壞的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（C組）和RIPC組（R組），每組30例。兩組患者性別、年齡、BMI、受教育程度等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并與患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前未用藥，入手術(shù)室后行橈動(dòng)脈、頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射丙泊酚2.0 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機(jī)械通氣。麻醉維持：外周靜脈輸注丙泊酚3 ～ 6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼 0.1 ～ 0.3 μg/（kg·min）和順式阿曲庫銨2 μg/（kg·min）。術(shù)中維持BIS值40～ 60、PETCO235～ 45 mmHg和 SPO2＞95%。 麻醉誘導(dǎo)后至肝實(shí)質(zhì)完全斷離前限制性補(bǔ)液，在肝實(shí)質(zhì)離斷過程中輔以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。術(shù)中患者生命體征調(diào)整麻醉深度及應(yīng)用血管活性藥物保持患者M(jìn)AP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，術(shù)畢患者帶管進(jìn)麻醉恢復(fù)室，拔除氣管導(dǎo)管后Aldrete評(píng)分9分及以上送返病房。

1.3 RIPC方案

在麻醉誘導(dǎo)后，手術(shù)開始前進(jìn)行肢體RIPC處理。參照文獻(xiàn)[7]：R組用止血帶于患者一側(cè)下肢根部阻斷血流5 min，以超聲多普勒血流探測儀檢測不到股動(dòng)脈血流為準(zhǔn)，然后放氣恢復(fù)灌注5 min，進(jìn)行3個(gè)循環(huán)。C組不做此處理。

1.4 觀察指標(biāo)

①分別于術(shù)前和手術(shù)結(jié)束后經(jīng)橈動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈球部采集血樣，部分血樣行血?dú)夥治?，?jù)相關(guān)公式計(jì)算頸內(nèi)動(dòng)-靜脈血氧含量差（Da-jvO2）、頸內(nèi)靜脈球部血氧含量（CjvO2）及腦氧攝取率（CERO2）。其余血樣3 000 r/min離心10 min，吸取上清放入EP管，液氮罐運(yùn)輸，置入-70℃冰箱冷凍保存。采用ELISA法批量檢測血清 8- 異 - 前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）、S100β蛋白、白細(xì)胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度。S100β蛋白和8-iso-PGF2α試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，IL-6和TNF-α試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，具體步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。②分別于術(shù)前、術(shù)后1、3和7 d采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）[8]對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定，凡術(shù)后有1次MMSE評(píng)分量表比術(shù)前低2分，即認(rèn)為術(shù)后發(fā)生POCD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究假定遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理組可以降低POCD的發(fā)生率至20%，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（1-β）=0.80，通過PASS軟件計(jì)算至少每組需要28例受試對象。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較應(yīng)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組內(nèi)手術(shù)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，POCD發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)中情況比較

兩組患者術(shù)中一般情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)中情況比較 （n=30，±s）

表1 兩組患者術(shù)中情況比較 （n=30，±s）

組別 麻醉時(shí)間/min 手術(shù)時(shí)間/min 肝門阻斷時(shí)間/min 切肝時(shí)CVP/cmH2O 切肝時(shí)MAP/mmHg C 組 265.6±5.7 228.8±7.2 22.3±6.3 3.6±0.4 77.4±1.0 R 組 270.5±4.2 219.6±5.4 23.4±8.0 3.4±0.6 72.5.±1.7 t值 1.164 0.795 0.930 0.526 0.568 P值 0.531 0.468 0.334 0.782 0.698

2.2 兩組血漿 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白的比較

兩 組 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及 S100β 蛋白血清含量術(shù)后與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組：t=3.451、3.678、3.310和 2.715，均P=0.000；R 組：t=4.003、3.556、2.778和3.324，均P=0.000），術(shù)后均高于術(shù)前；術(shù)前兩組8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白血清含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后兩組 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白血清含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），R組低于C組，見表2。

2.3 兩組腦氧代謝指標(biāo)的比較

兩組CjvO2術(shù)前、術(shù)后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組Da-jvO2、CERO2術(shù)前與術(shù)后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（C組：t=3.223和4.452，均P=0.000；R組：t=4.646和4.112，均P=0.000），術(shù)后高于術(shù)前；術(shù)前兩組Da-jvO2、CERO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），R組低于C組。見表3。

2.4 術(shù)后認(rèn)知功能測定

兩組患者共有21例（35%）發(fā)生術(shù)后POCD，其中C組14例（46.7%），R組7例（23.3%）。兩組POCD發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.869，P=0.000），R組低于C組。

表2 兩組患者血漿8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比較 （n =30，±s）

表2 兩組患者血漿8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比較 （n =30，±s）

注：1）與術(shù)前比較，P ＜0.05；2）與C組比較，P ＜0.05

8-iso-PGF2α/（pg/ml） IL-6/（μg/L） TNF-α/（μg/L） S100β 蛋白/（μg/L）術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后C組 259.2±4.4 371.7±10.71） 1.20±0.11 1.79±0.121） 55.9±4.29 111.9±7.591） 0.91±0.10 1.33±0.111）R 組 261.6±3.4 306.4±21.61）2） 1.19±0.13 1.34±0.081）2） 53.4±5.63 74.5±3.861）2） 0.89±0.18 1.02±0.141）2）t值 0.445 3.987 0.586 3.565 0.698 3.324 0.701 3.124 P值 0.812 0.000 0.624 0.000 0.521 0.000 0.412 0.000組別

表3 兩組腦氧代謝指標(biāo)的比較 （n=30，±s）

表3 兩組腦氧代謝指標(biāo)的比較 （n=30，±s）

注：1）與術(shù)前比較，P ＜0.05；2）與C組比較，P ＜0.05

CjvO2/（ml/L） Da-jvO2/（ml/L） CERO2/%術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后C組 117.3±12.4 116.5±11.4 1.08±0.12 1.74±0.141） 53.7±1.29 107.4±4.571）R組 115.2±10.1 116.9±9.5 1.07±0.09 1.42±0.061）2） 54.4±4.63 73.4±3.651）2）t值 0.668 0.689 0.589 4.112 0.584 4.441 P值 0.429 0.359 0.499 0.000 0.647 0.000組別

3 討論

老年患者各重要臟器退行性變化明顯，代償能力較差，肝臟缺血再灌注時(shí)產(chǎn)生的氧自由基，炎癥介質(zhì)的大量釋放可引起肝臟和其他器官功能損害[9]，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致急性肝、腎功能衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。由于大腦對灌注血流及氧代謝的敏感性，導(dǎo)致其較易受到損害，術(shù)后神經(jīng)并發(fā)生增高。POCD即是其腦損傷最常見的并發(fā)癥之一。根據(jù)術(shù)后認(rèn)知功能持續(xù)的時(shí)間將術(shù)后7 d內(nèi)界定為早期POCD，研究發(fā)現(xiàn)老年人非心臟手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙發(fā)生率為25%～40%[10]，本研究結(jié)果中C組患者早期POCD發(fā)生率高達(dá)46.7%。因此，肝癌手術(shù)過程中腦保護(hù)是麻醉管理的重要內(nèi)容。

S100β主要由膠質(zhì)細(xì)胞和施萬細(xì)胞表達(dá)，生理狀態(tài)下細(xì)胞外的的S100β蛋白為ng/L級(jí)[11]，腦損傷時(shí)血液及腦脊液濃度升高，所以腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷程度與S100β蛋白在血液中的濃度相關(guān)[12]。本研究中，兩組患者手術(shù)結(jié)束后S100β蛋白的含量逐漸增高到1μg/L以上，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生理范圍，提示患者手術(shù)后出現(xiàn)了不同程度的腦損傷。RIPC是一種遠(yuǎn)隔器官或組織的短暫的非致命性的缺血再灌注激發(fā)的全身性或局部對缺血再灌注損傷產(chǎn)生耐受力的一種保護(hù)靶器官的方法。本研究結(jié)果顯示，R組術(shù)后S100β蛋白含量及發(fā)生術(shù)后POCD的患者低于C組，提示遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理有助于改善肝癌手術(shù)患者腦損傷程度，減少術(shù)后早期POCD的發(fā)生。

本研究中樣本的采集是應(yīng)用留置針將導(dǎo)管送至頸內(nèi)靜脈球部抽取，以腦靜脈竇流出的血液為主不含頸外靜脈的血液，不僅能準(zhǔn)確計(jì)算腦組織氧供和氧耗的關(guān)系，而且能夠反映腦組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平。8-iso-PGF2α能夠準(zhǔn)確反映體內(nèi)氧化壓力和過氧化程度[13]，IL-6、TNF-α是反映炎癥反應(yīng)的主要介質(zhì)[14-15]。本研究結(jié)果顯示手術(shù)結(jié)束后兩組患者8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α均增加，提示患者經(jīng)歷肝門阻斷及松解后，肝臟缺血再灌注這一過程引起機(jī)體氧化應(yīng)激水平增高和炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。Da-jvO2和CERO2在術(shù)后比術(shù)前增加，說明患者在術(shù)后腦氧耗增加，氧供不足，出現(xiàn)了腦氧代謝異常。研究顯示[16]，RIPC能夠減少中性粒細(xì)胞的活化以及機(jī)體炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平。本研究結(jié)果顯示，R組8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α在手術(shù)結(jié)束后含量低于C組，說明患者經(jīng)歷RIPC后機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕、炎癥反應(yīng)受到抑制，Da-jvO2和CERO2的減少進(jìn)一步說明RIPC可改善患者腦氧代謝。手術(shù)及麻醉等因素可影響圍術(shù)期腦代謝和腦血流，術(shù)中腦氧代謝異常與POCD的發(fā)生密切關(guān)系[17]，也有研究指出POCD發(fā)生與機(jī)體促炎癥細(xì)胞因子的濃度呈正相關(guān)[4]。因此，RIPC能降低老年患者肝癌手術(shù)術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，其機(jī)制可能與減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，改善腦氧代謝有關(guān)。

手術(shù)與麻醉影響患者認(rèn)知功能的因素較多，本研究僅局限于臨床觀察，樣本量偏小，對于RIPC對肝癌手術(shù)老年患者術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響及具體機(jī)制仍需要大樣本、多中心、隨機(jī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步來證實(shí)。