桑螵蛸散聯(lián)合索利那新對絕經(jīng)后膀胱過度活動癥患者尿動力學(xué)及尿液神經(jīng)生長因子的影響*

鹿英強(qiáng)，李大勇，王麗霞，袁明殿

遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科(沈陽 110032)

主題詞 絕經(jīng)/中西醫(yī)結(jié)合療法 尿動力學(xué) 桑螵蛸散

膀胱過度活動癥(Overactive bladder，OAB)屬于臨床泌尿外科常見疾病，多發(fā)于絕經(jīng)后女性，臨床表現(xiàn)為尿急、尿頻、尿失禁等，其發(fā)病率呈上升趨勢，據(jù)調(diào)查[1]，OAB在40周歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)11.3%。該病呈進(jìn)行性發(fā)展，治療不及時可嚴(yán)重影響患者工作和生活。目前索利那新是臨床治療絕經(jīng)后OAB患者常用藥物，能夠改善患者排尿癥狀，不良反應(yīng)較少，但部分患者治療效果欠佳[2]。中醫(yī)認(rèn)為該病屬于“勞淋”范疇，并根據(jù)其臨床表現(xiàn)從整體出發(fā)進(jìn)行辨證論治，在改善排尿功能等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[3]。桑螵蛸散源于《本草衍義》，具有縮尿固精、益氣升陽之功效[4]?；诖耍狙芯吭谒骼切禄A(chǔ)上聯(lián)合桑螵蛸散治療絕經(jīng)后OAB患者，旨在為此類患者尋求安全、有效的治療方案。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年2月至2017年2月我院收治的絕經(jīng)后OAB患者128例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組均為64例。觀察組：年齡55～69歲，平均(62.25±5.17)歲；病程6個月～4年，平均(1.39±0.24)年；病情程度中輕度、中度、重度分別為22例、31例、11例；體重指數(shù)21～28 kg/m2，平均(25.21±2.14)kg/m2。對照組：年齡56～70歲，平均(62.38±5.20)歲；病程8個月～3年，平均(1.34±0.25)年；病情程度中輕度、中度、重度分別為18例、34例、12例；體重指數(shù)20～29 kg/m2，平均(25.36±2.19)kg/m2。兩組年齡、病程、病情程度、體重指數(shù)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2011版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]和《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中關(guān)于OAB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥55歲，均為絕經(jīng)后女性；病程≥6個月；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重藥物過敏史；合并心、腦、肝、腎等器質(zhì)性疾病；尿潴留、神經(jīng)源性膀胱、泌尿系腫瘤以及尿路梗阻等；肝炎、肺結(jié)核等傳染性疾病；內(nèi)分泌、造血、免疫等系統(tǒng)性疾?。粐?yán)重下尿路感染者；既往接受泌尿生殖道手術(shù)者；近2周內(nèi)未接受影響排尿的藥物治療。

2 治療方法 基礎(chǔ)治療兩組均給予糾正酸堿離子平衡、抗感染等常規(guī)治療，同時詳細(xì)介紹OAB產(chǎn)生原因、治療方法及預(yù)后，忌食辛辣、油膩、刺激性食物，堅持適當(dāng)運(yùn)動。對照組給予索利那新(國藥準(zhǔn)字J20140096)治療,口服，5 mg/次，1次/d，4周為1個療程，持續(xù)治療2個療程。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上配合桑螵蛸散治療。基礎(chǔ)方：桑螵蛸、益智仁、當(dāng)歸、石菖蒲、龍骨各30 g，龜板、白術(shù)、黨參、烏藥各20 g，茯神、陳皮、遠(yuǎn)志各15 g，炙甘草10 g。辨證方：舌苔黃膩加黃柏、蒼術(shù)各5 g；下腹痛加肉桂、小茴香各10 g；熱淋者加滑石5 g。上述藥物加水，以超過藥面2～3 cm為宜，武火煮沸改為文火煎煮30 min，加適量水復(fù)煎，將兩次藥汁混合，分別于早晚飯后溫服，1劑/d，4周為1個療程，持續(xù)治療2個療程。

3 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)癥候積分。計算上述主癥和次癥積分，按照癥狀無、輕、中、重依次記為0分、2分、4分、6分，分值越高，則提示患者癥狀越嚴(yán)重。排尿癥狀情況。分別于治療前、治療后采用膀胱過度活動癥狀評分(OABSS)進(jìn)行評估，內(nèi)容包含白天排尿次數(shù)0～2分，夜間排尿次數(shù)0～3分，尿急和急迫性尿失禁均為0～5分，分值越高，則提示該項癥狀越嚴(yán)重。臨床療效參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，并結(jié)合療效指數(shù)進(jìn)行判定。治愈：尿頻、尿失禁等臨床癥狀完全消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：尿頻、尿失禁等臨床癥狀明顯緩解，療效指數(shù)為70%～94%；有效：尿頻、尿失禁等臨床癥狀有所改善，療效指數(shù)為40%～69%；無效：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿槿@效、有效之和的百分比。尿動力學(xué)，分別于治療前、治療后使用尿動力學(xué)分析儀(德國安多美達(dá))檢測患者膀胱順應(yīng)性(Bladder compliance，BC)、最大尿流率(Maximum urinary flow，Qmax)、最大膀胱容量(Maximal capacity，MCC)、初始尿意容量(Volume at first desire，VFD)。尿液神經(jīng)生長因子(Nerve growth factor，NGF)：分別于治療前、治療后檢測患者NGF水平，采集患者膀胱充盈時尿液30 ml，取5 ml用于檢測尿肌酐(Creatinine，Cr)含量，分別使用苦味酸法、酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測Cr、NGF，計算NGF/Cr，試劑盒由天津市賽瑞達(dá)生物工程有限公司提供。

結(jié) 果

1 中醫(yī)癥候積分 治療前對照組中醫(yī)癥候積分為(36.59±6.32)分，觀察組為(35.86±6.41)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后對照組為(16.48±3.27)分，觀察組為(12.65±3.14)分，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。

2 排尿癥狀情況 治療前兩組白天排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、尿急、急迫性尿失禁評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組白天排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、尿急、急迫性尿失禁評分顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組排尿癥狀情況比較(分)

3 臨床療效 觀察組痊愈20例，顯效32例，有效7例，無效5例，總有效率92.19%。對照組痊愈12例，顯效28例，有效10例，無效14例，總有效率78.13%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

4 尿動力學(xué) 治療前BC、Qmax、MCC、VFD水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組BC、Qmax、MCC、VFD水平顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組尿動力學(xué)比較

5 兩組NGF、NGF/Cr比較 治療前兩組NGF、NGF/Cr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組NGF、NGF/Cr顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組NGF、NGF/Cr比較

討 論

OAB屬于臨床常見的排尿功能障礙，其發(fā)病率隨年齡增加而升高，尤其多發(fā)于絕經(jīng)后女性，主要原因是絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，從而促使膀胱頸腺體及其導(dǎo)管變薄，并降低其周圍致密彈力纖維組織[8]。機(jī)體內(nèi)缺乏雌激素，可降低平滑肌刺激神經(jīng)，進(jìn)而降低膀胱穩(wěn)定性。此外由于年齡增長，膀胱出現(xiàn)老化，從而降低逼尿肌收縮能力，減緩排尿速度，進(jìn)而增加殘余尿量，并導(dǎo)致逼尿肌出現(xiàn)不穩(wěn)定性收縮[9]。OAB發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，除上述因素外還認(rèn)為與激素代謝失調(diào)、精神異常等有關(guān)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)[10]，NGF在OAB的發(fā)展過程中起著重要作用。NGF可促使神經(jīng)遞質(zhì)釋放，通過刺激突觸重組，從而增加細(xì)胞興奮性，并在神經(jīng)元細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用[11]。其主要由膀胱尿路上皮細(xì)胞分泌，處于過度表達(dá)時可與受體結(jié)合，并作用于運(yùn)動和膀胱感覺神經(jīng)，促使神經(jīng)元細(xì)胞膜上離子通道發(fā)生變化，進(jìn)而提高神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致逼尿肌過度收縮，引發(fā)尿頻、尿失禁等癥狀[12]。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，尿液中NGF表達(dá)在OAB患者中明顯高于健康人群。因而合理調(diào)控NGF表達(dá)對于改善臨床癥狀具有重要意義。

索利那新是臨床治療絕經(jīng)后OAB患者常用藥物，作為高選擇性M受體拮抗劑，具有較高膀胱選擇性，通過與M3受體結(jié)合，從而阻斷其與乙酰膽堿結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)逼尿肌收縮能力，并增加逼尿肌在儲尿期穩(wěn)定性，最終達(dá)到改善尿急、尿頻等癥狀的目的[14-15]。

祖國醫(yī)學(xué)將OAB歸于“勞淋”、“氣淋”等范疇，《中臟經(jīng)》中指出：五臟不通，六腑不和，……，皆可致淋；《素問·痹論》中論述：淫氣遺溺，痹聚在腎；《黃帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》中指出：肝氣盛而熱，故遺溺也；《薛己醫(yī)案》中論述：若小便頻數(shù)，或勞而益甚，屬脾氣虛；《丹溪心法·淋》中指出：心清則小便自利[16]。中醫(yī)認(rèn)為OAB發(fā)病機(jī)制是外感濕邪、腎氣虧虛、膀胱失養(yǎng)、肝郁氣滯、疏泄紊亂、脾胃虛弱、氣血乏源、心火過盛、灼傷津液、肺失宣泄、津液不流、發(fā)為勞淋[17]。桑螵蛸散源于《本草衍義》，方中桑螵蛸性平，歸于肝、腎二經(jīng)，具有補(bǔ)腎助陽、固精縮尿之功效；益智仁性溫，可溫脾固腎；當(dāng)歸善補(bǔ)血活血；石菖蒲性溫，具有健脾和胃、開竅寧神之功效；龍骨性平，可平肝潛陽、收斂固澀；龜板性寒，善益腎健骨、養(yǎng)血補(bǔ)心；白術(shù)性平，具有固表止汗、健脾益氣之功效；黨參味甘，可益氣生津、健脾潤肺；烏藥性溫，善調(diào)氣散寒；茯神性平，具有健脾補(bǔ)中、寧心安神之功效；陳皮可健脾養(yǎng)胃；遠(yuǎn)志性溫，善祛痰開竅、寧心安神；炙甘草調(diào)和諸藥，上述藥物共奏滋陰養(yǎng)腎、健脾和胃、寧心安神、固精縮尿之功效。現(xiàn)代藥理研究表明[18]，益智仁中含有黃酮類、揮發(fā)油類等元素，可調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞，延緩衰老，刺激利尿激素分泌，促使機(jī)體吸收水液，并能夠抑制膀胱平滑肌M受體，從而調(diào)節(jié)膀胱收縮能力。桑螵蛸具有斂汗、抗利尿等作用。烏藥中含有烏藥醇、烏藥醇脂等成分，可雙向調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌，興奮大腦皮質(zhì)，加強(qiáng)對排尿中樞控制力，從而改善排尿狀況。龍骨中含有碳酸鈣、氧化鎂、微量元素等成分，其水煎液能夠延長睡眠時間，發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用。黨參中有效成分是生物堿、黨參多糖等，其水煎液可興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其醇提物可改善內(nèi)臟血流量。此外還能提高機(jī)體免疫功能，修復(fù)損傷胃黏膜。茯神中含有脂肪酸、蛋白酶、多糖等多種成分，能夠提高機(jī)體免疫力，保護(hù)肝臟，同時具有利尿、降血糖、鎮(zhèn)靜等作用。遠(yuǎn)志中的皂苷、生物堿、香豆素等成分，具有抗水腫、祛痰、利尿、鎮(zhèn)靜等作用。

有研究表明[19]，采用中西醫(yī)結(jié)合治療可有效改善絕經(jīng)后OAB患者臨床癥狀。本研究結(jié)果顯示：觀察組中醫(yī)癥候積分、白天排尿次數(shù)、夜間排尿次數(shù)、尿急、急迫性尿失禁評分優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果基本相似，提示采用桑螵蛸散配合索利那新可有效改善絕經(jīng)后OAB患者排尿狀況。NGF與OAB關(guān)系備受關(guān)注，本研究結(jié)果顯示：觀察組NGF、NGF/Cr優(yōu)于對照組，提示二者聯(lián)合可有效改善NGF表達(dá)。分析原因與桑螵蛸散中的烏藥、黨參等能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)中樞系統(tǒng)，興奮大腦皮質(zhì)，增強(qiáng)控制排尿中樞能力有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：觀察組總有效率優(yōu)于對照組，提示二者聯(lián)合較單一藥物治療效果更確切，可提高臨床療效。

綜上所述，采用桑螵蛸散配合索利那新治療絕經(jīng)后OAB患者，能夠有效改善排尿狀況，改善尿流動力學(xué)和NGF表達(dá)，提高臨床療效。但由于樣本數(shù)量有限，再加上隨訪時間較短，未對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察，今后將重視在擴(kuò)大研究樣本數(shù)量，延長隨訪時間基礎(chǔ)上進(jìn)行深入探討。