混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌的臨床特征及預(yù)后觀察

袁野，唐柚青，陳建雄，周偉梁，林梵

（廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院 1.急診科 2.肝膽外科，廣東 廣州510010）

原發(fā)性肝癌可分為來源于肝細(xì)胞的HCC和來源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的CC，而HCC-CC兼具HCC和CC的病理特征，即在一個(gè)腫瘤病灶內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞分化的惡性腫瘤細(xì)胞。由于HCC-CC在臨床并不常見，關(guān)于其病理特征、生物學(xué)行為的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道也較少。由于HCC-CC缺乏典型的臨床癥狀，行影像學(xué)檢查時(shí)易被誤診為單純HCC或CC，甚至被誤診為肝血管瘤、肝膿腫、轉(zhuǎn)移癌、肝不典型增生結(jié)節(jié)等，給臨床治療方案的確定造成誤導(dǎo)[1]。迄今為止，術(shù)前對(duì)HCCCC進(jìn)行明確診斷仍然是臨床工作的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，絕大多數(shù)患者的確診仍有賴于術(shù)后病理學(xué)檢查和免疫組化結(jié)果。目前臨床公認(rèn)結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)和腫瘤標(biāo)志物檢測結(jié)果可提高明確診斷率，確診后應(yīng)首選手術(shù)切除病灶，并確保切緣陰性[2]。為了提高術(shù)前對(duì)HCC-CC的診斷效果及知曉該類患者的預(yù)后生存情況，本研究重點(diǎn)回顧性分析了HCCCC患者的臨床特點(diǎn)、外科治療及其預(yù)后生存情況，旨在為今后的臨床工作提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院肝膽外科2012年1月—2017年1月手術(shù)治療的46例HCC-CC患者進(jìn)行回顧性分析。其中男32例，女14例；年齡35～73歲，平均年齡（54.6±10.1）歲，病理分型均為Allen III型，臨床表現(xiàn)主要為黃疸、不明原因的體質(zhì)量減輕、乏力、上腹部疼痛不適等，9例患者具有長期大量飲酒史。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 所有HCC-CC患者的診斷主要依據(jù)彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查及手術(shù)后病理學(xué)依據(jù)；⑵ 均在本院肝膽外科接受手術(shù)治療；⑶ 術(shù)前患者的心、肺功能檢查可耐受手術(shù)；⑷ 肝功能Child分級(jí)均為A、B級(jí)；⑸ 患者的各項(xiàng)資料、隨訪結(jié)局清楚。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 合并其他部位惡性腫瘤等影響患者生存時(shí)間的重大疾病的患者；⑵ 未經(jīng)確診的患者；⑶ 各項(xiàng)資料不完整的患者。

1.3 隨訪和生存分析

釆用門診方式和電話進(jìn)行隨訪，每個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2018年6月。隨訪時(shí)間為15.0～66.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間30.7個(gè)月，除1例圍手術(shù)期死亡，隨訪45例，無失訪患者。無復(fù)發(fā)生存時(shí)間定義為患者術(shù)后第1天至復(fù)發(fā)的時(shí)間；總生存時(shí)間為患者術(shù)后第1天至死亡或末次隨訪的時(shí)間。根據(jù)患者的年齡、性別、是否合并乙型肝炎、是否肝硬化、是否行淋巴結(jié)清掃、脈管是否浸潤、腫瘤直徑、TNM分期、是否肝包膜侵犯、病灶數(shù)目分組，分析與預(yù)后生存相關(guān)的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)

本研究各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的獲取主要通過查閱患者的住院病歷、手術(shù)記錄、術(shù)后隨訪資料，對(duì)患者的一般資料、病理結(jié)果、手術(shù)方法及隨訪結(jié)局進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SAS 9.3軟件包中處理，正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料假設(shè)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)；兩組患者的生存分析采用Kaplan-Meier法，中位生存時(shí)間比較采用Logrank秩檢驗(yàn)；采用Cox模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療情況

46例HCC-CC患者均進(jìn)行手術(shù)治療，其中剖腹探查肝切除手術(shù)治療43例（93.48%）、腹腔鏡下肝臟腫瘤切除術(shù)3例（6.52%），其中1例患者圍手術(shù)期死亡（表1）。

表1 46例患者的手術(shù)治療情況

2.2 預(yù)后情況分析

隨訪截止2018年6月，45例HCC-CC患者的1、2、3年的無復(fù)發(fā)生存率分別為44.44%、26.67%、8.89%，1、2、3年的生存率分別為64.44%、46.67%、31.11%（表2）。

表 2 無復(fù)發(fā)生存率及生存率（%）

45例HCC-CC患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為9.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為15個(gè)月（圖1-2）。

圖1 無復(fù)發(fā)生存曲線

圖2 生存曲線

2.3 影響HCC-CC患者預(yù)后的單因素分析

對(duì)45例HCC-CC患者預(yù)后的臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示：脈管浸潤、腫瘤直徑、TNM分期、肝包膜侵犯、病灶數(shù)目是影響HCC-CC患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素（表3）。

表 3 影響預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素分析[n（%）]

2.4 影響HCC-CC患者預(yù)后的多因素分析

將患者單因素分析出來的危險(xiǎn)因素代入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示脈管浸潤、TNM分期和肝包膜侵犯是影響患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表4）。

表 4 影響預(yù)后生存的多因素分析

3 討 論

目前關(guān)于HCC-CC的具體發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，有研究[3]發(fā)現(xiàn)，HCC-CC和HCC在病理學(xué)特點(diǎn)和流行病學(xué)特征方面十分相似，HCC-CC患者和HCC患者在性別、發(fā)病年齡、是否合并病毒、肝硬化程度、AFP水平等方面具有高度一致性。有學(xué)者[4]認(rèn)為，HCC-CC起源于HCC，是在HCC的發(fā)生過程中，一小部分肝細(xì)胞癌向膽管細(xì)胞癌方向分化。近年來，隨著研究的不斷深入，有研究[5]在分子水平證實(shí)HCC-CC與CC具有相同的基因背景。但也有學(xué)者[6]持截然相反的觀點(diǎn)，認(rèn)為HCC-CC是從膽管上皮細(xì)胞起源，在發(fā)生和進(jìn)展過程中向肝細(xì)胞癌的方向分化。鑒于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)理，及時(shí)掌握HCC-CC的診斷與治療方案是此類患者的福音。手術(shù)是目前HCC-CC的首選治療方案[7-12]。但其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式仍未統(tǒng)一，對(duì)于是否需要進(jìn)行擴(kuò)大肝切除術(shù)、是否需要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)等尚存在著一定的分歧[13]。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HCC-CC具有高度侵襲性，很少形成完整的包膜，因此在術(shù)中必須保證切緣陰性。一旦發(fā)生切緣陽性，術(shù)后易復(fù)發(fā)，進(jìn)而影響患者預(yù)后[14]。因此建議在術(shù)中行解剖性肝切除甚至擴(kuò)大肝切除術(shù)，以確保切緣陰性[15]。出于對(duì)HCC-CC易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)考慮，有學(xué)者[16]認(rèn)為在手術(shù)中應(yīng)建議對(duì)其進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。但目前尚無有力證據(jù)支持必須進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，相反一些學(xué)者[17]認(rèn)為，術(shù)中淋巴結(jié)清掃會(huì)延長手術(shù)時(shí)間，增加手術(shù)創(chuàng)傷和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者預(yù)后不利。為了給此類患者的臨床診療提供有價(jià)值的指導(dǎo)依據(jù)，本研究回顧性分析了46例HCC-CC患者的基本資料、治療方案及預(yù)后隨訪信息，該46例患者均進(jìn)行了手術(shù)治療，其中剖腹探查肝切除手術(shù)治療43例（93.48%），腹腔鏡下肝臟腫瘤切除術(shù)3例（6.52%）。這一結(jié)果提示絕大多數(shù)HCC-CC患者選擇剖腹探查肝切除手術(shù)治療，腹腔鏡手術(shù)在HCC的治療中并不占優(yōu)勢。術(shù)中14例患者行淋巴結(jié)清掃，占30.43%。這一結(jié)果提示，如無明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，并不是所有HCC-CC患者都需要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)的。這一點(diǎn)與已有研究結(jié)論[18]一致。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，HCC-CC的復(fù)發(fā)以肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，本研究對(duì)45例HCC-CC患者均進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，1、2、3年的無復(fù)發(fā)生存率分別為44.44%、26.67%、8.89%，1、2、3年的生存率分別為64.44%、46.67%、31.11%，45例HCC-CC患者的無復(fù)發(fā)生存時(shí)間為9.5個(gè)月，中位生存時(shí)間為15個(gè)月。這一結(jié)果提示，HCC-CC患者的預(yù)后情況不佳，絕大多數(shù)患者術(shù)后會(huì)復(fù)發(fā)，進(jìn)而導(dǎo)致死亡，這可能與HCC-CC的高度侵襲性特點(diǎn)有關(guān)[20]。本研究通過對(duì)45例HCC-CC患者預(yù)后的臨床特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，脈管浸潤、腫瘤直徑、TNM分期、肝包膜侵犯、病灶數(shù)目是影響HCC-CC患者預(yù)后生存的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)，脈管浸潤、TNM分期和肝包膜侵犯是影響患者預(yù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。在臨床工作中對(duì)已發(fā)生脈管浸潤、腫瘤直徑大、TNM分期晚、已發(fā)生肝包膜侵犯、病灶數(shù)目多的患者應(yīng)將其作為高危人群，提示預(yù)后不佳，尤其應(yīng)密切關(guān)注脈管浸潤、TNM分期較晚和肝包膜侵犯的患者，以及時(shí)了解患者的病情，以便及時(shí)采取相應(yīng)的治療。也印證了已有研究[21-25]的報(bào)道結(jié)果。

綜上所述，HCC-CC患者的臨床特征不明顯，術(shù)后生存率較低，多種因素對(duì)HCC患者的預(yù)后影響比較明顯。其中，脈管浸潤、腫瘤直徑≥5 cm、TNM分期較晚、肝包膜侵犯、病灶數(shù)目≥2個(gè)的HCC-CC患者預(yù)后不良，以脈管浸潤、TNM分期較晚和肝包膜侵犯的患者為甚，這些有價(jià)值的信息可以有效的指導(dǎo)臨床應(yīng)更緊密地隨訪具有危險(xiǎn)因素的患者，及時(shí)掌握患者的生活狀態(tài)并采取相應(yīng)的治療措施。本研究的局限性為樣本量相對(duì)較小，未納入多中心研究，因此僅能反映本單位的病例特點(diǎn)，在后續(xù)的研究中我們應(yīng)該進(jìn)行多中心協(xié)作，更充分地總結(jié)HCC-CC患者的臨床病例特征，及其與生存或手術(shù)方式的關(guān)系，以期為該類患者的診斷、治療、預(yù)后提供更可靠的參考信息。