膽囊癌治療的研究進(jìn)展

劉立業(yè) 綜述 仝林虎 審校

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000）

膽囊的主要功能是儲(chǔ)存和濃縮膽汁，膽囊癌的主要危險(xiǎn)因素是膽道系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間暴露于某些因素中，目前膽囊癌規(guī)范化診治專家共識(shí)及國(guó)內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為膽囊癌的發(fā)生、發(fā)展與以下因素相關(guān)[1-5]：女性、年齡＞50歲、膽囊結(jié)石、長(zhǎng)期膽囊慢性炎癥（黃色肉芽腫性膽囊炎、瓷化）、膽囊腺瘤性息肉（單發(fā)且病變≥1 cm）、膽管囊腫、胰膽管異常匯合畸形、膽道系統(tǒng)感染、代謝紊亂綜合癥及遺傳學(xué)等。膽囊癌的治療首選手術(shù)治療，對(duì)于晚期、已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的膽囊癌患者，目前采用姑息治療，如：放射治療、化療、靶向治療，以下從幾個(gè)方面分別綜述。

1 外科手術(shù)治療

目前膽囊癌的治療措施中,外科手術(shù)治療是最為積極、有效的手段，進(jìn)行徹底根治性手術(shù)可為患者提供唯一長(zhǎng)期生存和治愈的機(jī)會(huì)[6-7]。然而，由于膽囊癌發(fā)病隱匿，惡性程度之高，僅有約10%的患者適合根治性手術(shù)治療，膽囊癌手術(shù)的實(shí)施應(yīng)盡可能的完整切除腫瘤，以達(dá)到R0切除[8]。

1.1 膽囊癌的分期決定手術(shù)切除范圍

由美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）聯(lián)合制定的第7版膽囊癌TNM分期在臨床上被廣泛應(yīng)用，對(duì)膽囊癌的治療和預(yù)后的判斷均有幫助。膽囊癌局部浸潤(rùn)深度是決定手術(shù)方式的基礎(chǔ)（表1）。TNM常用分期符號(hào)：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)估（Tx）；無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)（T0）；原位癌（Tis）；腫瘤侵犯黏膜固有層或肌層（T1）；侵犯黏膜固有層（T1a）；侵犯肌層（T1b）；侵犯肌層周?chē)Y(jié)締組織，未突破漿膜層或肝臟（T2）；侵透漿膜和（或）直接侵犯肝臟，和（或）侵犯1個(gè)其他臨近器官（T3）；侵犯肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈、2個(gè)或以上肝外器官或結(jié)構(gòu)（T4）；區(qū)域淋巴結(jié)情況無(wú)法評(píng)估（Nx）；無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N0）；區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（膽囊管、膽總管、肝動(dòng)脈、肝門(mén)靜脈旁淋巴結(jié)）（N1）；遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（腹主動(dòng)脈旁、下腔靜脈旁、腸系膜上動(dòng)脈旁、胰腺旁、腹腔干旁淋巴結(jié)）（N2）；尚無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M0）；已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）。

表1 美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）和國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）膽囊癌TNM分期（第7版）Table 1 TNM staging for gallbladder cancer of the American Joint Committee on Cancer (AJCC) and Union for International Cancer Control (UICC) (the 7th edition)

1.2 膽囊癌手術(shù)時(shí)肝切除范圍的選擇

學(xué)者們依據(jù)腫瘤T分期的不同、浸潤(rùn)范圍和入侵途徑來(lái)確認(rèn)，切除方式包含膽囊窩周?chē)? cm肝楔形切除、肝S4b+S5切除、右半肝或右三肝切除。

1.3 術(shù)中腹腔淋巴結(jié)清掃清掃范圍

國(guó)內(nèi)外學(xué)者尚未達(dá)成共識(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道并不統(tǒng)一，但主要依據(jù)淋巴受累的路徑來(lái)確認(rèn)。根據(jù)日本JSBS分期方法，將膽囊癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為N1、N2和N3站[9]。第一站N1：肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（12組），根據(jù)周?chē)年P(guān)系分為膽囊管旁（12c組），膽總管旁（12b組）、門(mén)靜脈后（12p組），肝固有動(dòng)脈旁（12a組）。第二站N2：胰腺后上（13a組）和沿肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（8組）。第三站N3：腹主動(dòng)脈（16組），腹腔干（9組），腸系膜（14組）或胰前（17組）和胰腺后下（13b組）淋巴結(jié)。N1陽(yáng)性，會(huì)使手術(shù)切除的療效明顯降低；N2陽(yáng)性，標(biāo)志這手術(shù)無(wú)法根治性切除，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增高；N3陽(yáng)性，可被視作手術(shù)禁忌[10]。

1.4 肝外膽管的處理

有學(xué)者[10-11]認(rèn)為膽囊癌手術(shù)常規(guī)切除肝外膽管并不能帶來(lái)明顯益處，切除的并發(fā)癥也隨之增加，更重要的是肝外膽管切除并不能改善淋巴結(jié)清掃的徹底性。若術(shù)中膽囊管切緣活檢結(jié)果陽(yáng)性，此時(shí)需要聯(lián)合肝外膽道切除，切除范圍從胰頭后上方至第一肝門(mén)部，再行膽管空腸Roux-en-Y吻合。

1.5 聯(lián)合臟器切除及血管重建

當(dāng)膽囊癌合并鄰近臟器轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)結(jié)合具體情況，可行聯(lián)合受侵臟器的切除。血管受侵并不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，門(mén)靜脈、肝動(dòng)脈受侵時(shí)，可行血管切除和重建[12]。

1.6 手術(shù)范圍與手術(shù)方式

依據(jù)2016年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)膽囊癌規(guī)范化診治專家共識(shí)[3]，不同臨床分期膽囊癌采取不同手術(shù)治療方式（表2）。

表2 根據(jù)TNM分期的膽囊癌手術(shù)切除范圍與手術(shù)方式Table 2 Surgical scopes and procedures for gallbladder carcinoma according to TNM stages

2 放 療

放療通過(guò)阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散和生長(zhǎng)，從而減緩腫瘤的生長(zhǎng)，有時(shí)放療甚至能殺掉全部癌細(xì)胞。膽囊癌常見(jiàn)的放療方式中以外照射最多見(jiàn)，另外還有術(shù)中放療、膽道腔內(nèi)近距放療等[13]。對(duì)于膽囊癌尤其是難治性膽囊癌患者，單獨(dú)應(yīng)用放療方案的應(yīng)用價(jià)值目前仍未得到廣泛共識(shí)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)建議對(duì)已發(fā)生腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、腹壁轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等進(jìn)展期或晚期膽囊癌患者，應(yīng)同時(shí)聯(lián)合化療，進(jìn)行姑息性輔助治療[3]。2015年Wang等[14]報(bào)道了，在確定的112例膽囊癌術(shù)后患者中，61%接受了輔助放療。術(shù)后輔助放療組和單純手術(shù)治療組相比，雖然兩者總生存期相近（5年生存期：49.7%vs. 52.5%，P=0.20），但是術(shù)后輔助放療明顯減低了局部復(fù)發(fā)率（RR=0.17）。Mojica等[15]對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析研究顯示，對(duì)3 187例膽囊癌患者進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，其中542例進(jìn)行了術(shù)后輔助放療，結(jié)果顯示接受輔助放療的患者的中位生存期為14個(gè)月，而未接受輔助放療的患者的中位生存期為8個(gè)月（P＜0.001），并得出輔助放療的益處主要是存在腫瘤局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤浸潤(rùn)肝臟的患者。在另一項(xiàng)分析中，Wang等[16]同樣回顧性分析研究4 000例膽囊癌患者，認(rèn)為輔助放療可以明顯延長(zhǎng)膽囊癌患者總生存期，對(duì)于淋巴結(jié)受累或T2期以上的患者，研究者強(qiáng)烈推薦術(shù)后行輔助放療。最近相關(guān)研究[17]認(rèn)為，術(shù)后動(dòng)脈灌注化療（IAC）可有效安全地減少T2～3期膽囊癌行根治性切除術(shù)后的肝轉(zhuǎn)移，改善T2-3期GBC 術(shù)后3年的無(wú)肝轉(zhuǎn)移生存期（HMFS）和中位總生存期（OS）。Mitin等[18]使用國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）評(píng)估了5 029例膽囊癌分期為T(mén)1-3N0-1的患者，并證明輔助放療與3年總體生存率提高有關(guān)系（RR=0.63，95%CI=0.44～0.92）。近幾年，三維適形放療（3D-CRT）快速發(fā)展，這不僅使得放療照射劑量更加精準(zhǔn)的分布在腫瘤中，提高了療效，而且對(duì)正常組織器官的損傷程度也有所降低，從而減少了放療所引起的各種并發(fā)癥。在2D普通放療和三維適形放療的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的調(diào)強(qiáng)放療（IMRT），它在膽囊癌放射療法的探索之路上，起到了強(qiáng)有力的推動(dòng)作用，在膽囊癌綜合治療方面具有重要意義[19]。在3D-CRT和IMRT等適形放療時(shí)代，新的放療手段已被廣泛用于治療腹部惡性腫瘤，通過(guò)改善放療靶區(qū)識(shí)別，從而實(shí)現(xiàn)最佳的定性治療，以提高局部控制率和減少毒性[20]。有研究[21]顯示，膽囊癌根治術(shù)后的局部復(fù)發(fā)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因。膽囊癌術(shù)后輔助放療可以減少區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，瘤床區(qū)、肝門(mén)至腸系膜上動(dòng)脈水平是膽囊癌術(shù)后較為合適的臨床放療靶區(qū)[22]。

3 化 療

對(duì)于早期膽囊癌來(lái)說(shuō)，膽囊癌根治性切除術(shù)仍是目前有效的治療方法，晚期的大多數(shù)患者常選擇藥物及放射治療，全身化療的臨床應(yīng)用也日漸突出。目前膽囊癌化療方案的循證醫(yī)學(xué)高級(jí)別證據(jù)仍較缺乏，化療方案以吉西他濱+鉑類(lèi)藥物為主，標(biāo)準(zhǔn)化輔助治療方案目前學(xué)者們尚未達(dá)成一致共識(shí)，目前積極采取化療方案的膽囊癌有：膽囊癌浸潤(rùn)肌層及以外部位的術(shù)后輔助化療、晚期膽囊癌姑息性輔助化療，以及復(fù)發(fā)性膽囊癌化療。李人杰等[23]通過(guò)采用以吉西他濱聯(lián)合順鉑為主的化療方案對(duì)25例膽囊癌術(shù)后或晚期膽囊癌患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)分析，其中位總生存期達(dá)15.5（1.9～19.4）個(gè)月，研究認(rèn)為膽囊癌患者通過(guò)化療可達(dá)到良好療效。Sirohi等[24]報(bào)道了37例行新輔助化療（吉西他濱+順鉑）的局部晚期膽囊癌患者，其中有17例（46%）達(dá)到R0切除，有48.6%的患者達(dá)到了降低分期目的，總反應(yīng)率達(dá)67.5%；中位生存期和無(wú)進(jìn)展生存期分別為13.4個(gè)月和8.1個(gè)月，研究者認(rèn)為在提高手術(shù)切除率及生存期上局部晚期膽囊癌行新輔助化療是有效的。近期Siebenhüner等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)膽囊癌前瞻性、非隨機(jī)的II期研究，以評(píng)估順鉑和吉西他濱在膽囊癌癥中作為輔助治療的可行性和有效性，從2008—2016年該研究共選取30例患者，第一組前9例患者接受單藥吉西他濱治療，第二組21例患者接受順鉑聯(lián)合吉西他濱治療；中位無(wú)病生存期（DFS）為14.9個(gè)月，相應(yīng)的3年DFS為（43.1±9.1）%。中位總生存期（OS）為40.6個(gè)月，3年OS為（55.7±9.2）%；兩個(gè)治療組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。吉西他濱輔助化療聯(lián)合或不聯(lián)合順鉑治療耐受性良好，患者生存良好。該研究表明，對(duì)于耐受性良好的膽囊癌患者吉西他濱單獨(dú)或聯(lián)合順鉑治療是可行的。目前針對(duì)吉西他濱聯(lián)合順鉑治療膽囊癌的多國(guó)前瞻性III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，將有助于晚期膽囊癌患者最佳治療方案的制定。

4 靶向治療

近年來(lái)，分子靶向治療研究已成為熱門(mén)，膽囊癌的分子靶向治療研究均取得了一定的進(jìn)展，但國(guó)內(nèi)外已經(jīng)結(jié)束的多個(gè)靶向治療研究仍未取得突破性成果。分析其原因可能有：一是膽囊癌發(fā)生是多個(gè)基因與通路共同作用的結(jié)果，發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，而單靶點(diǎn)治療不足以完全阻止膽囊癌的發(fā)生和發(fā)展。二是，對(duì)于預(yù)測(cè)不同靶向治療藥物的療效，目前尚缺乏一個(gè)可靠的特異性指標(biāo)。分子靶向治療主要針對(duì)的是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的特異信號(hào)通路和關(guān)鍵基因，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、HER2（c-erbB基因）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）、IGF-IR/PI3K信號(hào)通路、胸苷磷酸化酶（TP）、KRAS、環(huán)氧合酶-2（COX-2）等[26-31]。然而改善膽囊癌預(yù)后的基礎(chǔ)之一是阻斷膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子靶點(diǎn)。目前發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)與膽囊癌侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子有鋅指蛋白X染色體、nemo 樣激酶、抗波形絲蛋白、肝癌衍生生長(zhǎng)因子HDGF、VEGFR-3、LYVE-1、Prox-1、Podoplanin、Maspin等[32-35]。有研究[36]顯示，在KRAS野生型晚期轉(zhuǎn)移性膽囊癌患者中聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱、奧沙利鉑聯(lián)合帕尼單抗，在接受治療的患者中其反應(yīng)率達(dá)45%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.6個(gè)月，OS為20.3個(gè)月。另有研究[37]表明，治療進(jìn)展期膽囊癌時(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑總體有效率為69%，中位PFS為7.0個(gè)月，OS達(dá)12.7個(gè)月。此外，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合化療可有效地抑制膽囊癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，生長(zhǎng)抑素通過(guò)上調(diào)RB蛋白的磷酸化水平異?；罨疎2F?1，通過(guò)將膽囊癌細(xì)胞阻滯在S期和誘導(dǎo)ICBP90的過(guò)量表達(dá)，從而增加藥物作用的靶細(xì)胞數(shù)量和觸發(fā)TopoII過(guò)量表達(dá)來(lái)增加化療效果[38-40]。另有研究[41]表明，生長(zhǎng)抑素也可以誘導(dǎo)PTEN蛋白表達(dá)，抑制AKT通路活性，進(jìn)而增強(qiáng)GBC-SD和SGC996細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，發(fā)揮協(xié)同抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)凋亡的作用。這種精準(zhǔn)靶點(diǎn)、聯(lián)合打擊有望成為今后臨床膽囊癌治療的有力探索。因此，膽囊癌患者預(yù)后的改進(jìn)需要更好地了解生物信號(hào)傳導(dǎo)途徑以及有效靶向藥物的應(yīng)用。

5 小 結(jié)

綜上所述，膽囊癌有多種治療手段，提高膽囊癌的治療效果可以從以下幾個(gè)方面著手：發(fā)現(xiàn)早期敏感診斷方法、提高手術(shù)R0切除率、探索新的化療藥物及放化療方法、尋找精準(zhǔn)的靶向治療方案、以及探求全新治療辦法。但目前國(guó)內(nèi)外仍以外科手術(shù)治療為主，相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的深入，積極尋找最佳的膽囊癌的治療辦法，對(duì)于膽囊癌治療現(xiàn)狀和不良預(yù)后的改善具有重要意義。