冬病夏治哮喘膏聯(lián)合孟魯司特防治兒童支氣管哮喘的療效觀察*

晉文蔓，杜洪喆，陳漢江

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科,天津 300193）

支氣管哮喘是兒童臨床常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，好發(fā)于秋冬季，易反復(fù)發(fā)作，病情遷延難愈。中國(guó)16個(gè)城市0～14歲兒童哮喘患病率呈顯著上升趨勢(shì)，其中2010年16個(gè)城市總患病率為2.38%[1]。

小兒支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前多認(rèn)為氣道慢性炎癥為本病的核心機(jī)制[2]，多因素誘導(dǎo)核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路激活，大量炎性因子釋放，促進(jìn)氣道炎癥進(jìn)展。白三烯是支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程中重要的炎性介質(zhì)，在哮喘的發(fā)病中起重要作用[3]。孟魯司特是拮抗白三烯的主要藥物，它通過(guò)阻斷白三烯與受體結(jié)合，抑制白三烯合成酶抑制劑合成，降低支氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)平滑肌舒張，改善哮喘癥狀及肺功能。但單藥治療有其相對(duì)局限性，且不能顯著降低小兒支氣管哮喘的發(fā)作次數(shù)和改善患者生活質(zhì)量。中藥是兒童哮喘治療的有益補(bǔ)充手段。冬病夏治是中醫(yī)學(xué)的一種特色治療方法，體現(xiàn)了中醫(yī)的治未病思想。穴位貼敷為中醫(yī)外治法關(guān)鍵組成部分，有無(wú)創(chuàng)特點(diǎn)，兼具穴位、藥物雙重治療優(yōu)勢(shì)，透皮給藥，吸收度高，同時(shí)可避免藥物對(duì)胃腸道刺激產(chǎn)生不良反應(yīng)，安全且簡(jiǎn)便，目前已逐漸被廣大患者接受[4]。但目前尚無(wú)報(bào)道對(duì)中藥膏方貼敷聯(lián)合孟魯司特治療小兒支氣管哮喘患者的臨床研究，因此，為分析兩者聯(lián)用治療小兒支氣管哮喘的療效及安全性，本院對(duì)收治的110例患者進(jìn)行了對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 選擇本院2013年7月—2016年7月收治的110例支氣管哮喘患兒為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法將納入患兒隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，各55例。對(duì)照組中男36例，女19例，平均年齡（8.59±2.21）歲，平均病程（1.54±0.52）a；觀察組中男35例，女 20例，平均年齡（8.92±2.64）歲，平均病程（1.46±0.43）a。兩組患者性別、年齡、病程等資料經(jīng)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。且本研究方案經(jīng)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，患兒及其監(jiān)護(hù)人已自愿簽署研究同意書。

1.2 診斷與納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[5]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡6～13周歲，能基本描述清楚自己的病情，能基本正確表達(dá)清楚自己的主觀感受者。2）哮喘處于緩解期；在支氣管哮喘急性發(fā)作期時(shí)病情分級(jí)在中度者。3）符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。4）患兒及其監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書，能夠積極配合治療者。5）門診資料完整，有固定聯(lián)系方式，可接受回訪，可配合1 a門診隨訪。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）對(duì)已知組方中藥過(guò)敏或?qū)γ萧斔咎剡^(guò)敏者。2）伴有其他慢性肺疾病，如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等疾病者；伴有其他系統(tǒng)慢性疾病，如先天性心臟病、腎病、血液病等患者；合并自身免疫性疾病及嚴(yán)重心肺疾病者。3）貼敷穴位有破損者。4）支氣管哮喘發(fā)作持續(xù)狀態(tài)者。5）依從性差，不能完成隨訪者。6）參與其他臨床試驗(yàn)者。7）不能配合、患有精神疾病、多動(dòng)癥以及腦癱患兒。

1.3 治療方法 兩組在治療期間如哮喘急性發(fā)作均給予相應(yīng)短期抗炎、平喘等綜合對(duì)癥支持治療，部分白細(xì)胞異常者予以抗菌藥物治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用孟魯司特鈉片（Merck Sharp Dohme Ltd.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20070058）治療，6～13歲服用5 mg，每晚1次，連續(xù)服用3個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用冬病夏治哮喘膏，哮喘膏組方：細(xì)辛、延胡索、白芥子、甘遂、冰片，研細(xì)末，過(guò)篩，加入適量凡士林，調(diào)成膏狀。取藥膏制成直徑2～3 cm、厚度為0.2～0.3 cm的藥餅，并均勻置于無(wú)菌敷料上，將敷料輕輕貼敷于患兒穴位上，外用防過(guò)敏膠布固定。取雙側(cè)定喘、肺俞、膏肓穴，一伏、二伏、三伏均各貼敷1次，共貼敷3次，每次留置2～3 h，若患者感到局部灼熱難忍，可以隨時(shí)結(jié)束貼敷，三伏結(jié)束為1個(gè)療程，兩組均接受1個(gè)療程治療，隨訪1 a。于治療前、治療6、12個(gè)月后觀察各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

注意事項(xiàng)：1）在治療期間，需食清淡易消化食物，忌食辛辣葷腥刺激食品。2）在貼敷后2 h內(nèi)敷藥處有可能出現(xiàn)針尖或米粒大小的水泡，為正?，F(xiàn)象,只需要局部處理，保持局部干燥，避免感染，不需要特殊處理。3）如果水泡過(guò)大或不慎擦破，可涂龍膽紫或到醫(yī)院對(duì)癥處理。4）出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作，給予對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前后用力肺活量（FVC）、第 1秒用力呼吸容積（FEV1）的變化，采用肺功能儀（Micro Loop，邁科醫(yī)療有限公司生產(chǎn)）評(píng)定，取坐位，每個(gè)項(xiàng)目測(cè)定3次，取均值；采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定兩組治療前后NF-κB、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）水平的變化，取外周血3 mL，采用NF-κBELISA試劑盒、人IL-8 ELISA試劑盒、人IL-6 ELISA試劑盒（試劑盒均購(gòu)于廣州吉賽生物科技公司）；監(jiān)測(cè)治療的安全性，分別于治療前后進(jìn)行體格檢查，血、尿、便常規(guī)檢查，胸片及心電圖檢查，篩查肝腎功能，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率；記錄隨訪期間兩組復(fù)發(fā)率。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中哮喘的療效標(biāo)準(zhǔn)并參考《哮喘病學(xué)》[7]和支氣管哮喘控制的中國(guó)專家共識(shí)[8]的哮喘分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)自擬療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

臨床控制：哮喘基本未發(fā)作，或發(fā)病程度減輕，≤2次/年，平時(shí)無(wú)明顯癥狀，發(fā)病時(shí)偶咳，喘息偶作，夜間睡眠安靜，活動(dòng)后正常，F(xiàn)EV1增值超過(guò)35%，或達(dá)預(yù)計(jì)值的80%～100%；顯效：哮喘發(fā)作次數(shù)減少，3～6次/年，癥狀減輕，平時(shí)無(wú)明顯癥狀，發(fā)病時(shí)偶咳，喘息可間斷發(fā)作，夜間睡眠偶可驚醒，活動(dòng)輕微受限，F(xiàn)EV1增加超過(guò)25%，或達(dá)預(yù)計(jì)值的60%以上；有效：哮喘次數(shù)明顯減少，哮喘癥狀有所減輕，發(fā)病時(shí)間斷性咳嗽，喘息間斷發(fā)作，夜間睡眠偶可驚醒，活動(dòng)受限。FEV1增值15%～25%，仍需藥物干預(yù)；無(wú)效：哮喘癥狀無(wú)改善，發(fā)病程度無(wú)變化或有加重，F(xiàn)EV1無(wú)變化?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)量資料組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料用率及構(gòu)成比表示，組間率的比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后FVC、FEV1比較 治療前，兩組患者FVC與6個(gè)月及12個(gè)月FEV1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者 FVC、FEV1均顯著高于治療前，且6個(gè)月及12個(gè)月，研究組FVC、FEV1經(jīng)12個(gè)月治療后高于6個(gè)月上升幅度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.l Comparison of the clinical efficacies of patients between two groups 例（%）

表2 兩組患者治療前后FVC、FEV1比較（Tab.2 Comparison of the FVC and FEV1 of patients between two groups before and after treatmentL

表2 兩組患者治療前后FVC、FEV1比較（Tab.2 Comparison of the FVC and FEV1 of patients between two groups before and after treatmentL

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療6個(gè)月后比較，#P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，△P＜0.05。

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2.3 兩組患者治療前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比較 治療前，兩組患者NF-κB、IL-6、IL-8比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月及12個(gè)月后，兩組患者NF-κB、IL-6、IL-8均顯著低于治療前，且經(jīng)12個(gè)月治療后低于6個(gè)月，研究組各指標(biāo)下降幅度均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比較Tab.3 Comparison of the NF-κB,IL-6 and IL-8 of patients between two groups before and after treatmen（tng/L

表3 兩組患者治療前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比較Tab.3 Comparison of the NF-κB,IL-6 and IL-8 of patients between two groups before and after treatmen（tng/L

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療6個(gè)月后比較，#P＜0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，△P＜0.05。

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2.4 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 隨訪1 a，研究組與對(duì)照組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，研究組中2例可見(jiàn)貼敷局部發(fā)癢、發(fā)紅，停藥后緩解；對(duì)照組3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例惡心、嘔吐；兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組隨訪期間復(fù)發(fā)1例（1.82%），對(duì)照組復(fù)發(fā)9例（16.36%），研究組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

支氣管哮喘是兒童較為常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，反復(fù)發(fā)作，因引起哮喘發(fā)作反應(yīng)原的異同表現(xiàn)出不同的癥狀[9]。氣道慢性炎癥作為支氣管哮喘的核心機(jī)制已經(jīng)得到了公認(rèn)。在炎癥因子中，最常見(jiàn)為白三烯、NF-κB、IL-6、IL-8等。研究表明白三烯是支氣管哮喘發(fā)病過(guò)程中重要的炎性介質(zhì)，有增加血管通透性及黏液分泌的作用，促進(jìn)氣道嗜酸性粒細(xì)胞聚集，在哮喘的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[10]。NF-κB是具有廣泛生物活性的核轉(zhuǎn)錄因子，它參與調(diào)控的基因幾乎控制了哮喘發(fā)病相關(guān)所有炎癥因子的表達(dá)。從不同環(huán)節(jié)抑制NF-κB的表達(dá)均能達(dá)到減輕氣道炎癥和氣道收縮的作用，NF-κB作為上游因子調(diào)控了IL-6、IL-8等多種炎癥因子的釋放，是獨(dú)立于白三烯的另一種致病機(jī)制。孟魯司特為白三烯受體阻滯劑，可阻斷白三烯與受體結(jié)合，減少半胱氨酰白三烯釋放，降低血管通透性，限制氣道黏液通過(guò)，減輕水腫，并改善支氣管痙攣癥狀，且對(duì)白介素有其一定的調(diào)節(jié)作用，但對(duì)其他炎癥因子有限[11]。因此通常需配合長(zhǎng)程給藥，且停藥后復(fù)發(fā)率較高。本研究中，對(duì)照組單用孟魯司特干預(yù)，結(jié)果顯示其停藥1 a內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)16.36%，與相關(guān)報(bào)道相符。而冬病夏治膏聯(lián)合孟魯司特療效更佳，可能的內(nèi)在機(jī)制是其具有類糖皮質(zhì)激素效應(yīng)或者其本身具有拮抗炎癥因子釋放和抑制NF-κB的內(nèi)在效應(yīng)。這有待于進(jìn)一步的研究論證，并且對(duì)于外治的作用途徑、藥效學(xué)基礎(chǔ)的研究需進(jìn)一步挖掘。

中醫(yī)學(xué)上，支氣管哮喘可歸于“喘喝”、“喘鳴”等范疇，其核心病機(jī)在于肺脾腎虧虛，痰氣搏結(jié)，壅阻氣道，本病本虛標(biāo)實(shí)，癥狀反復(fù)，纏綿難愈。夏季是一身陽(yáng)氣之頂峰，冬季系一身陽(yáng)氣的低谷，于夏季補(bǔ)陽(yáng)則可去除體內(nèi)陳寒，扶助陽(yáng)氣。人體五臟六腑之氣隨五運(yùn)六氣之變化而變化，天人相應(yīng)，這是冬病夏治的理論基礎(chǔ)。哮喘病屬陰性，夏季陽(yáng)氣旺盛時(shí)，病邪被其制服于體內(nèi)，因此夏季少見(jiàn)發(fā)病。而冬季，陰氣升，病邪趁虛而入，壅阻肺氣，因此冬季哮喘易發(fā)作，癥狀亦加重。冬病夏治膏內(nèi)含細(xì)辛、白芥子等溫化寒痰藥，系借助夏日之盛陽(yáng)溫化體內(nèi)寒痰，體現(xiàn)了借陽(yáng)治陽(yáng)的治痰思路。

本研究中，研究組患者采用冬病夏治哮喘膏聯(lián)合孟魯司特治療，取雙側(cè)定喘、肺俞、膏肓穴。其中肺俞穴位為肺臟背俞之穴，主傳輸肺氣，是通徹肺氣，治肺之重穴，貼敷可養(yǎng)陰清肺、散風(fēng)泄熱、補(bǔ)益肺氣；定喘穴則為經(jīng)外奇穴，貼敷可宣肺化痰、泄熱平喘；膏肓穴則為足太陽(yáng)膀胱經(jīng)穴，處心、膈間隙，貼敷可補(bǔ)虛益損、滋陰清肺。本研究結(jié)論證實(shí)，研究組總有效率，肺功能指標(biāo)及炎性指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)研究組隨訪1 a復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，與王亞紅[12]報(bào)道結(jié)果一致，且膏方貼敷，藥物濃度高，穩(wěn)定性好，對(duì)哮喘癥狀控制效果好。

綜上，在小兒支氣管哮喘患者的臨床治療中，采用冬病夏治哮喘膏聯(lián)合孟魯司特治療，可提高治療效果，改善患者肺功能，降低炎性因子水平，減輕患者癥狀，且復(fù)發(fā)率低，安全性高。